莫達非尼以Provigil等品牌出售，是一種用於治療發作性睡病、輪班工作睡眠障礙和阻塞性睡眠呼吸暫停引起的困倦的藥物。雖然在動物和人類研究中，它已將標籤外使用視為改善覺醒的所謂認知增強劑，但對其使用有效性的研究尚無定論。莫達非是口服的。
莫達非尼通常耐受性良好，可能有副作用，包括頭痛、睡眠困難和噁心。有遺傳傾向的人可能會發生罕見的嚴重皮膚病反應，在兒科患者中更常見，建議在出現皮疹或類似反應的最早跡象時停藥。嚴重的罕見副作用可能包括過敏反應，如過敏反應和史蒂文斯-約翰遜綜合徵，以及有精神病史的人的幻覺。目前尚不清楚在懷孕期間使用是否安全。腎臟或肝臟有問題的人可能需要調整藥物的用量。心律失常、嚴重高血壓或左心室肥厚者不推薦使用。莫達非似乎通過作用於多巴胺和調節與睡眠週期有關的大腦區域來起作用。
莫達非尼最初由法國神經科學家 Michel Jouvet和 Lafon Laboratories於 1970 年代開發，自 1994 年起在法國開處方，並於 1998年在美國批准用於醫療用途。在美國，它被歸類為一個日程表IV受控物質，儘管它的分類已經受到質疑。在英國，它是處方藥。它可作為通用藥物使用。2017 年，莫達非尼是美國第 328 位最常用的處方藥，處方量超過 900,000。
醫療
莫達非不被認為是一種經典的精神興奮劑，而是被歸類為一種優格（促進覺醒的藥物），主要用於治療發作性睡病、輪班工作睡眠障礙和與阻塞性睡眠呼吸暫停相關的白天過度嗜睡。對於阻塞性睡眠呼吸暫停，建議在考慮開始使用莫達非尼以幫助緩解白天嗜睡之前適當使用持續氣道正壓通氣 (CPAP)。由於存在發生皮膚或超敏反應和嚴重不良精神反應的風險，歐洲藥品管理局建議新的患者處方應僅用於治療與發作性睡病相關的困倦。
大規模臨床研究發現，即使長期使用（40 周和長達三年），治療劑量的莫達非尼也沒有耐受性的證據。
莫達非尼源自法國，在第一次海灣戰爭期間被部署給空軍、外籍軍團和海軍陸戰隊的軍事人員使用。由於比其母體藥物adrafinil更有效，它在 1989 年被法國國防部認為具有戰鬥價值，隨後由他們的軍官以Virgyl的名義對人員進行管理，以提高部隊的作戰節奏。該測試是在莫達非尼作為藥物引入之前進行的，相關人員並未被告知該產品的性質。
從那時起，包括美國、英國、印度和法國在內的幾個國家的武裝部隊都表示有興趣將莫達非尼作為苯丙胺的替代品——苯丙胺是一種傳統上用於戰鬥情況或部隊面臨睡眠剝奪的長期任務的藥物。在法國政府表示，外國軍隊在某些秘密行動中使用莫達非尼。在英國的國防部委託研究莫達非尼[26]從QinetiQ公司和一個調查花費了£300,000。2011年，印度空軍宣布將莫達非尼納入應急計劃。
在美國軍方，莫達非尼已被批准用於某些空軍任務，並且正在研究它的其他用途。截至 2012 年 11 月，莫達非尼是唯一一種被空軍批准作為疲勞管理“萬能藥”的藥物（取代之前使用的苯丙胺類藥物，如右旋苯丙胺）。它也用於各種特種部隊。
在加拿大醫學協會雜誌還報導說，莫達非尼用於由宇航員在長期飛行任務登上國際空間站。莫達非“可供機組人員在疲勞時優化表現”，並有助於解決晝夜節律的中斷和宇航員睡眠質量下降的問題。
莫達非尼有 100 和 200 毫克口服 片劑的形式。另外，也可作為（[R ）-對映異構體，阿莫達非尼，並作為前體藥物莫達非尼，adrafinil。
忌症
莫達非尼禁用於已知對莫達非尼或armodafinil過敏的人。莫達非未被批准用於任何醫療條件的兒童，在這些情況下，兒童出現罕見但嚴重的皮膚毒性的風險較高。
不良反應
不良反應的發生率報告如下：不到 10% 的用戶報告有頭痛、噁心和食慾下降。5% 到 10% 的用戶可能會出現焦慮、失眠、頭暈、腹瀉和鼻炎。與莫達非尼相關的精神病反應發生在那些有或沒有預先存在精神病史的人身上。在臨床試驗中，使用莫達非尼沒有觀察到體重的臨床顯著變化，儘管食慾下降和體重減輕據報導，兒童和青少年使用莫達非尼可能是由於這些人的莫達非尼暴露量基於體重（即 mg/kg 劑量）高得多。
據報導，很少發生更嚴重的不良反應，包括嚴重的皮疹和其他可能與過敏有關的症狀。從最初上市的日期，1998年12月至2007年1月30日，美國食品和藥物管理局收到6例莫達非尼相關的嚴重皮膚不良反應，包括多形性紅斑（EM），Stevens-Johnson綜合徵（SJS），中毒性表皮壞死松解症(TEN) 和DRESS 綜合徵，涉及成人和兒童患者。FDA 發布了相關警報。在同一警報中，FDA 還指出，在上市後經驗中也報告了血管性水腫和多器官超敏反應。2007 年，FDA 要求 Cephalon 修改 Provigil 的黑體字宣傳單，其中包含使用莫達非尼導致的幾種嚴重且可能致命的疾病，包括 TEN、DRESS 綜合徵和 SJS。
莫達非尼的長期安全性和有效性尚未確定。然而，最近一項長達 10 年的針對發作性睡病兒科患者的縱向研究表明，莫達非尼和阿莫達非尼是安全有效的，該研究得出結論，使用莫達非尼和阿莫達非尼可顯著提高患者保持清醒的能力，並且不會加劇先前存在的精神狀況。
成癮和依賴
莫達非尼的成癮性和依賴性負擔非常低。它與成癮性興奮劑具有相同的生化機制，一些研究報告稱它具有類似的情緒提升特性，儘管程度較低。目前尚不清楚這些影響是否與咖啡因的影響有更大的不同。莫達非似乎不會產生欣快感，也不會偏離（即濫用）患者的指定劑量。
莫達非尼被美國 FDA 歸類為附表 IV 受控物質，屬於具有有效醫療用途和低成癮潛力的藥物類別。所述的國際麻醉品管制局不考慮莫達非尼作為麻醉，也不是精神藥物。事實上，莫達非尼可能會增加可卡因成癮者亞組的戒斷率，而莫達非尼相關的停藥副作用與安慰劑沒有什麼不同。
過量
在小鼠和大鼠中，莫達非尼的中位致死劑量(LD 50 ) 大約或略大於 1250 mg/kg。報告的大鼠口服 LD 50值範圍為 1000 至 3400 mg/kg。狗的靜脈 LD 50為 300 毫克/公斤。對人體進行的臨床試驗涉及服用 1200 毫克/天，持續 7-21 天和已知的急性一次性過量服用高達 4500 毫克的事件似乎沒有造成危及生命的影響，儘管觀察到了許多不利的經歷，包括興奮或激動、失眠、焦慮、易怒、攻擊性、意識模糊、緊張、震顫、心悸、睡眠障礙、噁心和腹瀉。截至 2004 年，FDA 未發現任何單獨使用莫達非尼（與包括莫達非尼在內的多種藥物相反）的致命過量用藥。
互動
合用阿片類藥物，如美沙酮，氫可酮，羥考酮和芬太尼可能導致在阿片樣物質的血漿濃度的下降，因為莫達非尼是一種誘導物的的CYP3A4 酶。如果不密切監測，可能會出現療效降低或戒斷症狀。莫達非尼可能對停藥後長達一個月的激素避孕藥產生不利影響。在 2006 年的一項研究中，單劑量的莫達非尼 200 毫克會導致血液催乳素水平下降，儘管它不會影響人類生長激素或促甲狀腺激素。由於莫達非尼可以誘導參與皮質醇清除的 CYP3A4 酶的活性，莫達非尼可能會降低氫化可的鬆的生物利用度。因此，可能有必要調整接受 CYP3A4 代謝誘導藥物（如莫達非尼）的受試者的類固醇替代劑量。
藥理學
藥效學
作用機制
截至 2017 年，莫達非尼對發作性睡病和睡眠覺醒障礙的確切治療機制仍然未知。莫達非尼用作非典型的，選擇性的和弱多巴胺再攝取抑製劑間接激活的釋放食慾素 神經肽和組胺從外側下丘腦和結節乳頭核，分別所有這些都可能有助於提高覺醒。
多巴胺再攝取抑製劑
研究發現，莫達非尼會提高動物下丘腦的多巴胺水平。莫達非尼的單胺作用位點也是研究的目標，對紋狀體中的多巴胺有影響，特別是伏核，下丘腦和腹外側視前核中的去甲腎上腺素，和杏仁核和額葉皮層中的血清素。為了闡明其藥理學，莫達非尼在一大組受體和轉運蛋白中進行了篩選。在測試的位點中，發現它僅顯著影響多巴胺轉運蛋白(DAT)，作為多巴胺再攝取抑製劑(DRI)，IC 50值為 4 μM。隨後，確定莫達非尼與可卡因結合到 DAT 上的相同位點，但方式不同。相應地，莫達非尼增加運動活動和動物細胞外多巴胺濃度的方式類似於選擇性 DRI伐諾司林(GBR-12909)，並且還抑制甲基苯丙胺誘導的多巴胺釋放（DRIs 的一個共同特性，因為 DAT 轉運促進甲基苯丙胺進入其細胞內靶點） . 因此，“莫達非尼是一種非常弱但顯然非常有選擇性的 [DAT] 抑製劑”。除了動物研究，一項人體正電子發射斷層掃描(PET) 成像研究發現，200 毫克和 300 毫克劑量的莫達非尼導致 DAT 佔用率分別為 51.4% 和 56.9%，被描述為“接近於的哌甲酯“。另一項人類 PET 成像研究同樣發現莫達非尼佔據了 DAT 並確定它顯著提高了大腦中多巴胺的細胞外水平，包括伏核中的多巴胺。
莫達非尼被描述為一種“非典型”DAT 抑製劑，其作用譜與其他多巴胺能興奮劑的作用大不相同。例如，據報導，莫達非尼無需補償性睡眠即可使人清醒，並且顯示出相對較低的濫用可能性（如果有的話）。除了莫達非尼之外，其他非典型 DAT 抑製劑的例子包括伐諾司林和苯托品，它們的濫用可能性與莫達非尼相似。相對於“常規”DAT 阻滯劑，如可卡因和哌甲酯，這些藥物似乎以一種獨特的方式與 DAT 發生分子相互作用。類似物與莫達非尼的莫達非尼狀與可卡因狀多巴胺再攝取抑制和效果已被合成。
獨立於多巴胺轉運蛋白的作用
與莫達非尼通過作為 DRI 發揮其作用的假設相反，酪氨酸羥化酶 抑製劑（消耗多巴胺）無法阻斷莫達非尼在動物中的作用。此外，莫達非尼不能逆轉利血平引起的運動不能，而右旋安非他明，一種多巴胺釋放劑（DRA），能夠做到這一點。此外，2012 年首次發表的莫達非尼構效關係研究之一發現，在莫達非尼類似物中，DAT 抑制與動物的覺醒促進作用無關。此外，對 DAT 沒有任何顯著抑製作用的各種類似物仍然產生促進覺醒的作用。此外，莫達非尼的神經化學作用和大腦區域激活的解剖模式不同於典型的精神興奮劑，並且與其對注意力、學習和記憶等認知表現過程的有益影響一致”。另一項研究發現，莫達非尼引起的動物運動活動增加依賴於組胺的釋放，並且可以通過神經元組胺的消耗來消除，而哌甲酯的那些則不是，也不可能是。綜上所述，儘管莫達非尼是一種具有臨床意義的 DRI，但其完整的藥理學仍不清楚，並且可能比這一單一特性更複雜——因為它也可能包括獨立於 DAT 的作用。一種這樣的行為可能是“激活食慾素系統”。
在任何情況下，仍然有大量證據表明，莫達非尼通過充當 DRI 或至少通過激活多巴胺能係統產生了至少一部分的覺醒促進作用。為支持莫達非尼作為多巴胺能藥物的作用，它的覺醒促進作用在 DAT敲除小鼠中被消除（儘管 DAT 敲除小鼠顯示 D 1和 D 2受體以及可能混淆這一發現的去甲腎上腺素代償異常），被D 1和D 2受體 拮抗劑（儘管存在相互矛盾的報導），並通過同時滅活兩種 D1和 D 2受體。相應地，莫達非尼顯示出對其他 DAT 抑製劑（包括可卡因、哌醋甲酯和伐諾司林）的完全刺激泛化，並且通過同時施用Ecopipam (SCH-39166)（一種 D 1受體拮抗劑）和氟哌啶醇（一種 D 2受體拮抗劑。DRA 右旋苯丙胺和 D 2受體激動劑PNU-91356A以及尼古丁（通過激活菸鹼乙酰膽鹼受體間接提高多巴胺水平）出現部分取代。
莫達非尼可能還有一個額外的作用機制。無論莫達非尼及其代謝產物，莫達非尼砜，具有抗驚厥的動物屬性，莫達非尼砜幾乎是一樣有效的莫達非尼在製造這種效果。然而，莫達非尼砜在動物中沒有任何促進覺醒的作用，這表明兩種化合物的抗驚厥作用可能存在不同的機制。
藥代動力學
莫達非尼的生物利用度大於給藥劑量的 80%。C max（峰值水平）在給藥後大約 2 到 3 小時出現。食物會減慢吸收，但不會影響總AUC。體外測量表明，在藥物的臨床濃度下，60% 的莫達非尼與血漿蛋白結合。當莫達非尼的濃度變化時，這個百分比變化很小。
莫達非尼的兩種主要循環代謝物是莫達非尼酸(CRL-40467) 和莫達非尼砜(CRL-41056)。這兩種代謝物都被描述為無活性的，並且似乎都沒有有助於莫達非尼的覺醒效果。然而，莫達非尼砜似乎具有抗驚厥作用，這是它與莫達非尼共有的特性。
消除半衰期一般在 10 至 12 小時範圍內，受 CYP 基因型、肝功能和腎功能的影響。它在肝臟中代謝，其無活性的代謝物隨尿液排出。原形藥物的尿排泄範圍從 0% 到高達 18.7%，這取決於各種因素。
化學-對映體
莫達非尼是兩種對映體的外消旋混合物，阿莫達非尼(( R )-莫達非尼) 和艾莫達非尼 (( S )-莫達非尼)
體液檢測
莫達非尼和/或其主要代謝物莫達非尼酸可在血漿、血清或尿液中定量，以監測接受治療的患者的劑量，確認住院患者的中毒診斷或協助對車輛交通的法醫調查違反。涉及氣相或液相色譜的儀器技術通常用於這些目的。截至 2011 年，它沒有通過普通藥物篩查（反興奮劑篩查除外）進行專門測試，並且不太可能導致其他與化學無關的藥物（如替代安非他明）的假陽性。試劑檢測可用於篩查樣品中是否存在莫達非尼。
歷史
莫達非最初是由神經生理學家Michel Jouvet教授和 Lafon 實驗室在法國開發的。莫達非尼起源於 1970 年代一系列二苯甲基亞磺酰基化合物的發明，包括adrafinil，該化合物於 1986 年首次在法國作為發作性睡病的實驗性治療提供。莫達非尼是 adrafinil 的主要代謝物，缺乏極性 -OH 基團它的末端酰胺[100]與母體藥物具有相似的活性，但應用更廣泛。自 1994 年以來，它已在法國以 Modiodal 的名義開具處方，自 1998 年以來在美國作為 Provigil。
1998 年，莫達非尼被美國食品和藥物管理局批准用於治療發作性睡病，並於 2003年批准用於治療輪班工作睡眠障礙和阻塞性睡眠呼吸暫停/呼吸不足，儘管咖啡因和苯丙胺被證明更能促進覺醒在斯坦福嗜睡測試分數上比莫達非尼。
它於 2002 年 12 月獲准在英國使用。莫達非由Cephalon在美國銷售，Cephalon最初從 Lafon 那裡租用了權利，但最終在 2001 年收購了該公司。
Cephalon 於 2007 年開始在美國銷售阿莫達非尼，莫達非尼的 ( R )-對映異構體。經過曠日持久的專利訴訟和談判（見下文），莫達非尼的仿製藥於 2012 年在美國上市。
品牌名稱
莫達非尼在全球範圍內以多種品牌銷售，包括 Alertec、Alertex、Altasomil、Aspendos、Forcilin、Intensit、Mentix、Modafinil、Modafinil、Modalert、Modanil、Modasomil、Modvigil、Modiodal、Modiwake、Movigil、Provigil、Resotyl、Stavigile , Vigia, Vigicer, Vigil, Vigimax, Wakelert 和 Zalux。
法律地位-中國
在中國大陸，莫達非尼與安非他明、哌甲酯等其他興奮劑一樣受到嚴格管制。它已被歸類為 I 類精神藥物，意味著只有有權開麻醉品和 I 類精神藥物（通常通過特殊檢查）的醫生才能開出不超過三天（或七天）的處方。控制/延長釋放產品的日常使用）。第一個也是唯一一個莫達非尼產品於 2017 年 11 月獲得批准，用於促進白天極度困倦或困倦的患者的覺醒。
莫達非尼在香港沒有註冊。