什麼是Nirmatrelvir?

Nirmatrelvir是輝瑞公司開發的一種抗病毒藥物,可作為口服活性3C 樣蛋白酶抑製劑。它是nirmatrelvir/ritonavir組合的一部分,以 Paxlovid 品牌銷售。

製藥

冠狀病毒蛋白酶切割病毒多蛋白中的多個位點,通常是在谷氨酰胺殘基之後。早期對相關人類鼻病毒的研究表明,柔性谷氨酰胺側鏈可以被剛性吡咯烷酮取代。這些藥物在COVID-19 大流行之前針對包括SARS在內的其他疾病進行了進一步開發。2018 年,當GC376(一種前藥GC373) 用於治療以前 100% 致死的貓冠狀病毒病,貓傳染性腹膜炎,由貓冠狀病毒引起。Nirmatrelvir 和 GC373 都是肽模擬物,在 P1 位共享上述吡咯烷酮,是競爭性抑製劑;然而,他們分別使用腈和醛來結合催化半胱氨酸。Pfizer 研究了兩個系列的化合物,分別以腈和苯並噻唑-2-基酮作為反應基團,並最終選擇腈。

Nirmatrelvir 是通過對早期臨床候選藥物 lufotrelvir 的改進而開發的,它也是一種共價蛋白酶抑製劑,但其彈頭是羥基酮的磷酸鹽前藥。Lufotrelvir 需要靜脈內給藥,將其使用限制在醫院環境中。三肽蛋白模擬物的逐步修飾導致了適合口服給藥的尼馬曲韋。關鍵變化包括減少氫鍵供體的數量,以及通過引入剛性雙環來減少可旋轉鍵的數量 非常規氨基酸(特別是“帶有兩個甲基的稠合環丙基環” ),它模擬了早期抑製劑中發現的亮氨酸殘基。該殘留物以前曾用於合成波普瑞韋。使用組合化學(hybrid combinatorial substrate library technology )首次將尼馬瑞韋 P3 位使用的叔亮氨酸(簡稱:Tle)鑑定為潛在靶向 SARS-CoV-2 3C 樣蛋白酶藥物中的最佳非經典氨基酸)。

然而,亮氨酸樣殘留物導致附近失去與甘氨酸的接觸。作為補償,輝瑞嘗試添加甲磺酰胺、乙酰胺和三氟乙酰胺,並發現三氟乙酰胺中的三氟乙酰胺具有優異的口服生物利用度。

化學和藥理學

nirmatrelvir 合成的全部細節由輝瑞公司的科學家首次發表。

在倒數第二步中,使用水溶性碳二亞胺EDCI作為偶聯劑,將合成的同手性 氨基酸與同手性氨基酰胺偶聯。然後用Burgess 試劑處理所得中間體,將酰胺基團脫水為產物的腈。

Nirmatrelvir 是一種共價抑製劑,直接與半胱氨酸蛋白酶的催化半胱氨酸( Cys145 )殘基結合。

在聯合包裝的藥物nirmatrelvir/ritonavir中,ritonavir通過細胞色素酶抑製作用減緩 nirmatrelvir 的代謝,從而增加主要藥物的循環濃度。這種作用也用於HIV 治療,其中利托那韋與另一種蛋白酶抑製劑聯合使用以同樣增強其藥代動力學。

許可

2021 年 11 月,輝瑞與聯合國支持的藥品專利池簽署了一項許可協議,允許nirmatrelvir在 95 個國家生產和銷售。輝瑞公司表示,該協議將允許當地藥品製造商生產藥丸,“目的是促進更多地接觸全球人口”。但是,該協議不包括巴西、中國、俄羅斯、阿根廷和泰國等幾個發生重大 COVID-19 疫情的國家。

研究

導致 nirmatrelvir 的研究始於 2020 年 3 月 16 日,當時輝瑞在其位於馬薩諸塞州劍橋的工廠正式啟動了一個項目,以開髮用於治療 COVID-19 的抗病毒藥物。[2020 年 7 月 22 日,輝瑞的化學家們首次能夠合成 nirmatrelvir,儘管當時還不清楚那一刻的重要性,因為它只是那週合成的 20 種候選藥物之一。2020 年 9 月 1 日,輝瑞公司完成了一項大鼠藥代動力學研究,證明尼馬瑞韋可以口服給藥。用於實驗室研究和臨床試驗的藥物的實際合成是在輝瑞公司位於康涅狄格州格羅頓的工廠進行的。

2021 年 2 月,輝瑞在其位於康涅狄格州紐黑文的臨床研究部門啟動了公司的PF-07321332(nirmatrelvir)的第一個I 期試驗。據《化學與工程新聞》報導,該藥物“在 12 個月內從一個想法發展到第一個人體臨床試驗——交付定制候選藥物的速度驚人。

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