在過去的幾十年中，包括過敏和氣喘在內的免疫相關疾病的盛行率逐漸增加。 越來越多的證據表明，環境影響在塑造早期免疫成熟（包括宿主對過敏原的反應）方面發揮決定性作用。 因此，免疫相關疾病的增加被認為受到不利的環境變化的影響，包括與西方/工業化/城市相關生活方式的進步相關的有害暴露的增加和保護性暴露的喪失。 生活方式和環境的快速變化在某種程度上挑戰了健康人體免疫系統的調節能力，促使人們越來越關注識別和評估有害和保護因素。
本綜述總結了目前關於具有有害或保護作用的環境因素及其不同暴露途徑的知識。 此外，也簡要概述了體內研究中環境因素與免疫系統先天和適應性成分相互作用的最新發現，分別針對一種保護性環境因素和一種有害環境因素進行了示例。
接觸途徑
人體有機體不斷受到外在環境的各種生物、化學和物理影響。
從概念上講，累積的終生環境暴露和相關的生理反應被稱為影響健康、行為和生理的人類暴露組。 在人類中，一些有效的屏障器官調節對主要透過皮膚、黏膜組織和吸入進入的環境暴露的反應。 重要的是，微生物群參與生命早期局部免疫區室的印記，從而促進對抗原的免疫耐受性和傷口癒合。
皮膚暴露
皮膚的多層和機械屏障控制環境物質的滲透，從而保護有機體免受與暴露相關的影響。 物理防禦機制，包括毛囊、皮膚腺和血管形成的屏障的功能完整性，可防止外部因素進入全身和影響。 與外部環境接壤的最外層屏障，即角質層，由緊密連接的分化角質形成細胞組成，執行第一防禦先天免疫功能。 此外，先天性和適應性免疫細胞，包括真皮和表皮樹突細胞、巨噬細胞、淋巴球、肥大細胞以及補體因子，都參與皮膚的免疫反應。 然而，透過完整且功能性的真皮上皮屏障吸收皮膚滲透物質是可能的。
黏膜組織暴露
眼睛和鼻子、上呼吸道、胃腸道 (GIT) 和泌尿生殖道的黏膜表面完整性和黏液分泌對於阻止擴散和介導入侵污染物的消除至關重要。 功能失調的黏膜上皮屏障與抗原入侵、上皮細胞發炎活化、導致過敏性疾病發生的過敏反應有關。
透過飲食、吸入或其他幹預措施攝取的顆粒而暴露於外部環境的胃腸道表現出由緊密連接的上皮細胞形成的屏障，內襯粘液和微生物群。 然而，暴露於有害因素會介導腸道屏障缺陷，導致微生物上皮易位並引發發炎免疫反應。 黏膜組織進一步暴露於吸入的顆粒物，空氣中循環的物質被鼻腔內的鼻毛和纖毛敲擊，避免更深地滲透到氣管。 杯狀細胞和氣管和支氣管內襯的毛髮狀纖毛分泌的黏液捕獲異物，並透過持續的纖毛運動將它們向外推出。 儘管有這些高效的機制，直徑≤10微米的顆粒物（PM10）到達上呼吸道，超細顆粒（PM0.1）甚至可以深入肺部，影響肺泡和局部微生物群，穿透肺部穿過肺上皮屏障並進入全身血液循環。 吸入暴露的程度取決於吸入物質的大小和滲透能力、室內外空氣品質以及初步的器官損傷。
具有免疫反應潛力的環境因素
影響人體有機體的環境暴露包括小顆粒和化學殘留物、物理影響、微生物、地理位置以及生活方式的選擇。
根據暴露時間、程度和劑量，環境因素可以引發免疫增強或免疫抑制反應。 重要的是，環境暴露在人的一生中會不斷累積，並可能導致延遲反應。 重要的是，有證據表明，環境影響的組合（例如木材煙霧和柴油顆粒的組合）將以相加或協同的方式發揮作用。 為了簡潔起見，我們在這裡回顧單一環境因素的免疫反應效應，並且不會討論環境影響組合的影響。
一些環境因素對免疫啟動和功能以及疾病預防有益影響，例如植物性生物氣溶膠和灰塵。 具體來說，與農場相關的暴露會誘發抗發炎免疫反應，減輕過敏和自體免疫反應，如果發生在產前或生命早期，還可以降低罹患自體免疫疾病的風險。 其他具有有益免疫調節特性的天然存在的生物活性化合物包括多酚，這些多酚被細分為類黃酮和非類黃酮，並顯示出抗神經發炎潛力並減輕發炎相關的憂鬱症狀。
相較之下，PM等空氣污染物（一種由固體和液體、有機和無機顆粒組成的複雜空氣懸浮物）以及奈米粒子（小尺寸（1-100 nm）的環境污染物）會對免疫活性和功能產生負面影響。 在小鼠中，慢性超細懸浮微粒 (PM2.5)、柴油引擎廢氣顆粒和工程奈米顆粒誘導了系統性和神經發炎免疫反應。 在人類中，孕產婦接觸與交通相關的空氣污染物，如氮氧化物、PM 和臭氧 (O3)，與新生兒發炎細胞因子水平升高有關，損害免疫系統發育和產後免疫功能。 其他具有免疫反應性的空氣傳播因子
潛在的發炎包括香菸煙霧、有機農業粉塵和微塑膠。 在人類血清中檢測到的化學物質，即多氟烷基物質和全氟烷基物質（PFAS），與疫苗誘發的抗體反應受損有關。 然而，最近一篇關於 PFAS 的免疫調節和暴露的綜述文章的作者得出結論，由於 PFAS 暴露的免疫調節作用的結果不一致，因此需要更多的證據。 此外，產前接觸作為內分泌幹擾物的鄰苯二甲酸鹽與小鼠的雄性生殖障礙有關。 很少有臨床研究表明鄰苯二甲酸酯代謝物可以穿過胎盤屏障，隨後損害人類男性胎兒的生殖器發育。 此外，兒童接觸環境鄰苯二甲酸鹽與過敏症狀有關，如異位性皮膚炎、氣喘和過敏性鼻炎。 化學接觸也會影響對完整宿主免疫功能至關重要的微生物群。 在兒童中，化學暴露與生命早期微生物群發育的改變有關，可能有利於免疫功能的改變以及以後生活中的相關疾病，例如氣喘。 整體而言，在脆弱的發育時期，環境暴露尤其重要，而在子宮內或新生兒中，環境暴露會改變免疫成熟、功能和發育。
環境因素對先天性和適應性免疫反應的影響
由於環境因素的可變性，以下段落旨在以示例的方式重點關注哮喘和過敏性疾病的每種保護因素和有害因素之一。 關於保護性，世界各地的多項流行病學研究表明，在農場長大的兒童氣喘和過敏性疾病的盛行率顯著降低，這種現像被稱為「保護性農場效應」。 其中，與牲畜和飼料的接觸、原乳的消費和微生物多樣性至關重要。 與哈特派兒童相比，環境介導的過敏和氣喘保護作用在阿米甚兒童中得到了強有力的體現（氣喘盛行率分別為 5.2% 和 21.3%）。 儘管地理和遺傳背景相似，但這兩個群體的農業生活方式有所不同，阿米甚人採用傳統農業，而哈特派則採用高度工業化的做法。 這些農村農業環境的保護能力已經與多種免疫成分有關。 關於免疫系統的先天部分，農場暴露與樹突狀細胞 (DC) 的功能特性改變有關，樹突細胞是首先接觸環境因素並因此影響 T 細胞反應的細胞。 透過降低與農業生活方式相關的骨髓樹突狀細胞(mDC) 比例而產生的免疫調節作用與感知先天免疫受體的病原體表達顯著升高相一致，例如Toll 樣受體(TLR)2、TLR7 , TLR8 和分化簇。
此外，腫瘤壞死因子α誘導蛋白3 (TNFAIP3) 基因中單核苷酸多態性rs2230626 的基因與環境相互作用可能與農場長大的兒童的哮喘和過敏保護作用有關相關環境。 關於免疫系統的適應性分支，農場兒童的淋巴細胞增殖減少，早期（在子宮內）接觸農業生活方式與調節性 T 淋巴細胞 (Treg) 數量以及 Treg 功能之間呈正相關。 然而，免疫轉換導致學齡農場兒童的 Treg 水平較低，這表明在早期健康免疫成熟過程中存在一個關鍵窗口，無論是在靈活性和變異性方面，還是在免疫時機方面。 此外，農場暴露與T 輔助淋巴細胞(TH)1 主導細胞因子譜相關，其中白細胞介素(IL)-12、腫瘤壞死因子α (TNF-α) 和乾擾素γ (IFN-γ) 水平升高，同時水平降低TH2 細胞因子 IL-5。
因此，近幾十年來氣喘盛行率的迅速增加可能部分是由於城市化生活方式逐漸占主導地位，以及暴露於可能在疾病發展中發揮因果作用的有害環境因素的日益增長的趨勢，從而導致缺乏與農場相關的保護性環境。 世界衛生組織 (WHO) 在 2018 年更新中發布的流行病學數據表明，90% 的人暴露在含有高濃度室內和室外污染物的空氣中。 此外，80%以上的城市居民呼吸的空氣中污染物含量超出了世界衛生組織的指導方針。 因此，兒童氣喘風險升高可能與產前有害環境暴露有關，即香菸煙霧，伴隨著 TH1 反應受損轉向 TH2 主導表型和促發炎條件增加（IL17A、IL-8、IL-1 的分泌）。 6、TNF-α）。 然而，有人認為氣喘與空氣污染（而不僅僅是香菸煙霧）之間存在因果關係。 關於免疫系統的先天分支，在子宮內暴露於空氣污染後，漿細胞樣樹突狀細胞 (pDC) 數量增加，mDC 和自然殺手 (NK) 細胞數量減少。
此外，在一項包含 118 名健康氣喘患者的人體研究中，PM10 和 PM2.5 暴露與先天淋巴球 2 型 (ILC2) 頻率呈正相關，細胞的功能與氣喘和過敏介導的 TH2 淋巴細胞類似。 此外，與輕度氣喘患者相比，重度氣喘患者的 PM10 暴露與 ILC2 頻率增加相關，PM10 暴露以相當慢性的方式發揮作用，因為 ILC2 水平與暴露水平的高度相關。 無法描述 PM2.5 與嚴重氣喘患者之間的這種相關性。 ILC1 細胞被證明與 O3、NO2 和一氧化碳 (CO) 暴露相關，但與 PM 無關。 關於免疫系統的適應性分支，最新出版物描述了在子宮內暴露於空氣污染物質（包括 PM2.5、PM10、NO2 或 SO2）後淋巴細胞分佈受到干擾，儘管相互矛盾。 Martins Costa Gomes 及其同事描述，接觸 SO2 後，CD4+ 數量減少，CD8+ 細胞數量增加，而 Garcia-Serna 及其同事報告，CD8+ T 細胞數量減少，Treg 細胞數量減少，TH1 細胞數量增加。懷孕期間接觸PM 。 此外，妊娠期暴露於與交通相關的空氣污染（TRAP；NO2、PM2.5、PM10、O3 的混合物）也被證明會增加促發炎（IL-1β 和IL-6）、TH2 相關性（IL -13）和新生後代中的免疫調節 (IL-10) 細胞因子。 相反，Hahn 及其同事發現，懷孕期間暴露於較高水平 PM2.5 的母親所生的孩子的臍帶血單核細胞 (CBMC) 中 IL-6、TNF-α 和 IL-10 的產生減少。 除了體內數據之外，Deckers 等人也是本次審查的重點。 以及克魯舍等人。 描述了有關預防氣喘和過敏的機制的最新發現，包括小鼠和體外研究。
結論
多種環境因素，分為保護性或有害性，透過不同的暴露途徑與人類免疫系統的先天和適應性部分及其功能相互作用，從而調節其功能。 在這裡，生命早期代表著一個關鍵的機會之窗，但也代表著影響兒童免疫系統後續發展的脆弱性。 出生前和出生後的環境暴露透過調節先天性和適應性細胞分化、（不）平衡T細胞反應以及調節細胞激素分泌來塑造仍在發育的免疫系統。 然而，這些有害或保護性環境因素對疾病預防和/或疾病惡化（包括氣喘和過敏性疾病）的確切細胞機制仍需要進一步研究。 這對於未來的預防策略以及政府和當局的有效諮詢至關重要。
