结节性痒疹

介绍

结节性痒疹 (prurigo nodularis, PN) 是一种慢性皮肤病，通常表现为多发性、坚硬、肉色至粉红色结节，通常位于四肢伸肌表面。 皮损非常搔痒，任何年龄层都可能发生这种情况。 它通常与另一种皮肤过敏症有关，例如异位性皮肤炎或不同来源的慢性搔痒。 诊断主要依靠临床；尽管某些条件可能会在临床上模拟它，从而需要区分。 该病症与严重的身体和心理发病率有关，并且通常难以治疗。 晚期 PN 患者可能需要一系列的一般措施、药理学方法和心理治疗。  

病因学

结节性痒疹的确切病因仍知之甚少。 尽管畅通无阻的搔痒-抓痒循环的作用是无可争议的，但导致最终临床表现的确切事件顺序仍然是推测的。 结节性痒疹伴随长期搔痒，被认为是多种病因（包括皮肤病、全身性、感染性和神经精神性）慢性痒疹患者反覆抓挠的反应。

轶事数据表明，丙型肝炎、幽门螺旋杆菌、粪类圆线虫、分枝杆菌和 HIV 等传染原在 PN 中具有致病作用或关联。

PN 病灶中会出现表皮（默克尔细胞）和真皮（真皮乳头神经）感觉结构数量的增加。 这种神经变化是 PN 的典型特征，在慢性单纯性地衣或神经性皮肤炎中未见。

PN 中肥大细胞和嗜中性球的密度增加，尽管它们的脱颗粒产物似乎没有增加。 相反，虽然嗜酸性粒细胞的数量保持不变，但其产物（例如主要碱性蛋白和嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素）显示出高于正常水平。

PN 中的搔痒似乎是由各种神经肽尤其是P 物质、降钙素基因相关胜肽(CGRP) 和香草酸受体亚型1 (VR-1) 介导的皮肤神经源性 发炎的结果。 后者与辣椒素结合，使其成为潜在的治疗性外用药物。

PN 患者的白血球介素 31 (IL-31) 水平也升高，这是一种 T 细胞衍生的高度致痒的细胞激素。

流行病学

PN 的确切发生率尚不清楚。 大多数 PN 患者的年龄在 51 岁至 65 岁之间，但也有其他年龄层的几例病例被描述。 虽然这种疾病对男女都有影响，但女性似乎更常见、更严重。 多项研究表明，具有特异性倾向的个体发病年龄较早。 种族和遗传倾向似乎发挥了一定作用，因为非裔美国人罹患结节性痒疹的可能性是白人患者的 3.4 倍。 据报道，引起结节性痒疹的其他病症包括内部恶性肿瘤、肾衰竭和精神疾病。 据通报，在 HIV 阳性患者中，PN 可预测晚期免疫抑制。

病理生理学

PN 的病理生理学一直存在争议。 慢性和/或复发性机械创伤或对皮肤的剧烈摩擦攻击引起表皮增生，导致皮肤增厚。 重复的机械摩擦/抓伤不仅会导致斑块和结节的形成，通常还会导致苔藓样变；但也会造成变色改变，通常是色素沉淀。 PN 的搔痒通常是阵发性的、严重的且无法控制，并且往往发生在离散的点上，最终转变为色素沉着过度的结节斑，伴随抓痕、结痂，有时还有继发性细菌 感染。

免疫组织化学研究表明，真皮乳头层中的真皮神经纤维数量增加。 据推测，薄弱的无髓鞘表皮神经是严重痒疹的传导者。 神经生长因子 (NGF) 及其受体酪胺酸受体激酶 A (TrkA) 在 PN 病灶中过度表现。 它们也可能与神经胜肽（例如 P 物质和降钙素基因相关胜肽）的释放和累积增加有关。 有趣的是，从 PN 病灶处收集的皮肤切片往往显示表皮内（而非真皮）神经纤维密度显著降低。 尽管这项发现引起了人们对某些亚临床小神经纤维神经病变是否与病理生理学有关的怀疑，但最近的研究表明，这种减少实际上可能是继发于慢性抓挠的。 透过观察病灶完全愈合后表皮内神经纤维密度的恢复，证实了这一点。

利用讯号转导子和转录活化子(STAT) 1、3 和6，研究了辅助T 细胞因子（T 辅助细胞1 和T 辅助细胞2）在结节性痒疹发病机制中的作用。 仅检查了三个病例，整个表皮都被抗 pSTAT 6 染色，pSTAT 6 是 Th2 细胞因子白细胞介素 (IL)-4、IL-5 和 IL-13 的标记物。 这些发现表明 Th2 细胞因子在结节性痒疹的发病机制中发挥主要作用。

组织病理学

结节性痒疹的组织病理学病灶可表现为增厚、正角化过度、不规则表皮增生及假性上皮瘤样增生。 结节性痒疹病变的组织学上也可见到局部角化不全伴不规则棘层肥厚、神经纤维密度减少以及含有淋巴细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的非特异性真皮 浸润。 组织学在诊断结节性痒疹与单纯性苔癣和肥厚性扁平苔癣方面可发挥重要作用。 单纯性苔癣的病变较少出现假性上皮瘤样增生或神经纤维增粗；但不排除PN的组织学诊断。 有必要将临床和组织学结果关联起来，以可靠地区分 PN 和 LS。 HLP 和 PN 均表现出表皮增生、颗粒增多和致密角化过度。 在这两种情况下都发现真皮中垂直排列的胶原纤维以及纤维母细胞和毛细血管数量的增加。 但基底细胞变性仅限于网状脊的尖端，HLP 与 PN 中未见带状发炎。

历史和身体

结节性痒疹患者会出现特征性的坚硬、圆顶状、搔痒性结节，其大小从几毫米到厘米不等。 结节可以是肉色、红斑、粉红色和棕色/黑色。 最初，病灶可能以正常皮肤或干燥区域开始。 由于搔痒，患者会开始并持续抓痒病灶部位，直至形成圆顶状结节。 通常，病灶对称地出现在患者手臂和腿部的伸肌表面。 头皮枕骨区域也可发现病变。 上背部、腹部和荐骨也可能受累。 通常，难以到达的区域（例如中背部上部）不会受到影响。 这项发现被称为「蝴蝶征」。 手掌、脚底、脸部和弯曲部位通常不会受到影响。 结节性痒疹患者会伴随严重的搔痒症状，这可能会让患者非常痛苦。 它可以是零星的，也可以是连续的，并且会随着出汗、衣服刺激或炎热而加剧。 患者会经历多种搔痒感，包括灼热感、刺痛感和皮损温度变化。 据报道，在某些情况下，异位性皮肤炎干燥症与结节性痒疹同时存在，可能是其引发因素。 由于 PN 引起的搔痒，病灶常表现为抓伤。 脱落的病灶继发性感染的风险增加，如果感染，可能会出现结痂、红斑或疼痛。 结节性痒疹也可能发生在潜在的局部皮肤病的情况下，例如静脉瘀血、带状疱疹后神经痛或肱桡痒。  

评估

结节性痒疹是一种临床诊断。 结节性痒疹患者可能有慢性严重搔痒病史，伴随抓痕和伸肌表面肉色、粉红色结节性病变。 在诊断 PN 与 HLP 时，皮肤镜检查可能是个有用的工具。 在一项研究中，HLP 的皮肤镜检查显示珍珠白色区域和周边条纹、灰蓝色小球粉刺状开口、红点和小球、棕黑色小球和淡黄色结构。 PN 皮肤镜下可见红点、小球和珍珠白色区域，周围有条纹。 对于正在出血、已形成溃疡或对第一线治疗有抵抗力的病变，可能需要进行皮肤活检。 如果结节性痒疹和严重搔痒症患者没有引起搔痒的原因，则应评估慢性搔痒的原因。 严重搔痒的原因可能包括肾脏疾病、肝脏疾病、甲状腺疾病、HIV 感染、恶性肿瘤或寄生虫感染。 这些原因的评估包括全血球计数 (CBC)、完整代谢组、甲状腺研究（包括 TSH 和游离 T4）、尿液分析、粪便检查、HIV 抗体和胸部 X 光检查。 PN 和异位性皮肤炎患者的血清 IgE 水准也可能升高。

治疗/管理

结节性痒疹的治疗需要多方面的方法。 需要对患者进行有关减少抓伤皮损的实践教育，确定和诊断瘙痒的根本原因，以及诊断和治疗与抓挠和抠皮肤相关的任何心理障碍。 局部和全身治疗的目的是破坏搔痒-抓痒循环。

一般护理

• 鼓励患者剪短指甲，穿长袖衣服和手套等防护服，并用绷带覆盖结节。  
• 应鼓励使用温和的清洁剂洗澡并每天多次涂抹润肤剂以保持皮肤湿润。
• 炉甘石洗剂和含有薄荷醇和樟脑的洗剂可以缓解搔痒。
• 留在凉爽舒适的环境中。
• 减轻压力。  

特殊护理

局部和病灶内治疗

• 尽管尚未进行随机试验，但结节性痒疹的局部治疗包括一类局部皮质类固醇、病灶内皮质类固醇、局部钙调神经磷酸酶抑制剂、局部辣椒素和局部维生素 D 类似物。
• 第一线治疗建议为外用皮质类固醇，如0.05%二丙酸氯倍他索软膏，用保鲜膜封堵，夜间涂抹一次，持续至少2至4周。
•  皮损内注射浓度为 10 mg/mL 至 20 mg/mL 的曲安奈德已被证明可以使皮损变平并缓解搔痒。  
• 吡美莫司 1% 与氢化可的松一样有效，可以长期服用。
• 卡泊三醇软膏比 0.1% 戊酸倍他米松具有更高的疗效。
• 低浓度（低于5%）的薄荷醇可透过提高搔痒刺激阈值来缓解搔痒。

抗组织胺和白素抑制剂

• 白天服用高剂量非镇静性抗组织胺药，然后在睡前服用第一代镇静性抗组织胺。 非索非那定和孟鲁司特合并使用效果良好。 抗组织胺的常见不良反应是嗜睡、头晕和虚弱。  

光疗/准分子治疗

• PUVA 光疗，包括沐浴/局部 PUVA、长波紫外线 A、窄带紫外线 B 和 308 nm 单色准分子光，已被使用并显示出患者结节性痒疹的改善。
• 平均剂量为 23.88-26.00 j/cm2 的窄谱 UVB 光疗可显著改善结节性痒疹。
• 准分子雷射比局部用氯倍他索更有益。

 口服免疫抑制剂

• 与局部疗法一样，尚未报告涉及使用这些全身疗法的随机试验，开始治疗前必须考虑药物的益处与风险
• 对于严重、顽固性结节性痒疹患者，应考虑口服免疫抑制剂治疗。
• 一项单一机构回顾性研究表明，平均剂量为 3.1 毫克/公斤的环孢菌素可改善临床症状并减少瘙痒。
• 每周 5-20mg/kg 剂量的甲胺蝶呤显示完全或部分缓解 2.4 个月。 这些患者的平均缓解持续时间为 19 个月。
• 据报导，硫唑嘌呤和环磷酰胺治疗也取得了成功。
• 口服他克莫司治疗可显著减轻先前接受环孢素治疗结节性痒疹的患者的搔痒症状。
• 三周期静脉注射免疫球蛋白，随后甲氨蝶呤和外用类固醇的联合治疗对异位性皮肤炎相关的结节性痒疹有效。

新颖的治疗方法

• 沙利度胺和来那度胺。 沙利度胺是一种免疫调节剂，同时具有中枢和周边抑制剂的作用，并抑制肿瘤坏死因子-α。 来那度胺是沙利度胺的一种更有效的分子形式，对结节性痒疹有效，并且具有较低的副作用。 周围神经病变的频率。
• 选择性血清素再摄取抑制剂和三环抗忧郁剂也可考虑用于治疗慢性搔痒。 对于患者来说，与心理健康专业人员一起就诊也很重要。  
• 纳洛酮和纳曲酮透过抑制伤害性神经元和中间神经元上的Mu-阿片受体来发挥止痒作用，从而抑制瘙痒。
• NK1r 拮抗剂阿瑞匹坦和司洛匹坦可以阻止结节性痒疹发病机制中P 物质介导的信号传导。 结节性痒疹患者接受阿瑞匹坦单药治疗后搔痒明显缓解。
• IL 31 受体抗体 Nemolizumab 可显著改善中度至重度异位性皮肤炎患者的搔痒评分。 然而，其在结节性痒疹中的作用仍不清楚。

鉴别诊断

• 慢性单纯性地衣 
• 肥厚性扁平苔癣
• 结节性类天疱疮
• 结节性疥疮
• 疤痕疙瘩
• 皮肤纤维瘤
• 异物反应

治疗计划

结节性痒疹的治疗应根据患者的年龄、合并症、痒疹的严重程度、生活品质和预期的副作用进行调整。

第一行

• 1类外用类固醇（丙酸氯倍他索0.05%、丙酸卤倍他索0.05%）长期使用可导致皮肤萎缩、毛囊炎、痱子、伤口愈合延迟、快速耐受等不良反应。
• 病灶内注射曲安奈德 (40mg/ml)。 这可能伴随冷冻疗法。
• 外用薄荷醇溶液浓度低于5%。
• 全身性抗组织胺：白天服用非索非那定180mg、左西替利嗪5mg或地氯雷他定5mg，夜间服用羟嗪25mg等镇静抗组织胺。 第一代抗组织胺会引起镇静、过度兴奋、认知功能受损、口干、便秘、排尿困难、心搏过速和心律不整等副作用。

第二行

• 光疗：PUVA、长波 UVA、窄频 UVB、308nm 单色准分子光
• 全身免疫抑制剂：环孢素3mg/kg每日。 不良反应包括肾毒性、高血压、高血脂、高血钾、高尿酸血症。 甲胺蝶呤 5-20 毫克/周。 常见的不良反应是恶心、胃肠道症状和转氨炎。
• 沙利度胺每天 300-400 mg 在 3 个月内产生良好反应，随后逐渐减少剂量至每天 50 mg。 然而，完全停药会导致复发。 不良反应是致畸性和周边神经病变。 每日 5-10 毫克来那度胺的神经毒性低于沙利度胺。
• 鸦片受体拮抗剂：纳曲酮 50mg 每日。 不良反应仅限于治疗的前两周，包括恶心、疲劳、头晕、胃灼热和腹泻。  

预后

结节性痒疹是一种良性疾病，预后良好。 这是一种慢性疾病，通常有引起搔痒的根本原因。 然而，结节性痒疹是与这些根本原因不同的实体，尽管诱发因素已解决，但结节性痒疹仍可能持续存在。  

并发症

结节性痒疹病灶因搔抓病灶可继发性感染。 监测感染的临床症状（例如红斑、疼痛、发烧和发烧）非常重要。 如果怀疑继发性感染，开始适当的局部或全身性抗生素治疗以覆盖皮肤菌丛非常重要。  

威慑和病患教育

结节性痒疹治疗的障碍是严重的搔痒，可能导致心理困扰、病情的慢性性质、治疗时间长以及药物的潜在副作用。

与患者的讨论应包括治疗的优点和缺点、副作用以及可能使用标签外药物的情况。 因此，病患教育可以促进治疗依从性。 也应讨论潜在的治疗时间长度，因为结节性痒疹很难治疗，患者可能会因缺乏改善而感到沮丧。

提高医疗团队的成果

结节性痒疹的治疗需要一个跨专业团队，其中包括主要护理人员、执业护士、皮肤科医生和心理健康护士。 需要对患者进行有关减少抓伤皮损的实践教育，确定和诊断瘙痒的根本原因，以及诊断和治疗与抓挠和抠皮肤相关的任何心理障碍。 局部和全身治疗的目的是破坏搔痒-抓痒循环。 鼓励患者剪短指甲，穿长袖衣服和手套等防护服，并用绷带覆盖结节。 应鼓励使用温和的清洁剂洗澡并每天多次涂抹润肤剂以保持皮肤湿润。 炉甘石洗剂和含有薄荷醇和樟脑样沙纳的洗剂可以缓解搔痒。 第一代镇静抗组织胺（例如睡前服用羟嗪）可能有助于控制夜间搔痒。 选择性血清素再摄取抑制剂和三环抗忧郁剂也可考虑用于治疗慢性搔痒。  

最后，药剂师应教育患者药物潜在的不良反应，并在出现并发症时向临床团队报告。