結節性癢疹

介紹

結節性癢疹 (prurigo nodularis, PN) 是一種慢性皮膚病，通常表現為多發性、堅硬、肉色至粉紅色結節，通常位於四肢伸肌表面。皮損非常搔癢，任何年齡層都可能發生這種情況。它通常與另一種皮膚過敏症有關，例如異位性皮膚炎或不同來源的慢性搔癢。診斷主要依靠臨床；儘管某些條件可能會在臨床上模擬它，從而需要區分。該病症與嚴重的身體和心理發病率有關，並且通常難以治療。晚期 PN 患者可能需要一系列的一般措施、藥理學方法和心理治療。 

病因學

結節性癢疹的確切病因仍知之甚少。 儘管暢通無阻的搔癢-抓癢循環的作用是無可爭議的，但導致最終臨床表現的確切事件順序仍然是推測的。 結節性癢疹伴隨長期搔癢，被認為是多種病因（包括皮膚病、全身性、感染性和神經精神性）慢性癢疹患者反覆抓撓的反應。

軼事數據表明，丙型肝炎、幽門螺旋桿菌、糞類圓線蟲、分枝桿菌和 HIV 等傳染原在 PN 中具有致病作用或關聯。

PN 病灶中會出現表皮（默克爾細胞）和真皮（真皮乳頭神經）感覺結構數量的增加。 這種神經變化是 PN 的典型特徵，在慢性單純性地衣或神經性皮膚炎中未見。

PN 中肥大細胞和嗜中性球的密度增加，儘管它們的脫顆粒產物似乎沒有增加。 相反，雖然嗜酸性粒細胞的數量保持不變，但其產物（例如主要鹼性蛋白和嗜酸性粒細胞衍生的神經毒素）顯示出高於正常水平。

PN 中的搔癢似乎是由各種神經肽尤其是P 物質、降鈣素基因相關勝肽(CGRP) 和香草酸受體亞型1 (VR-1) 介導的皮膚神經源性發炎的結果。 後者與辣椒素結合，使其成為潛在的治療性外用藥物。

PN 患者的白血球介素 31 (IL-31) 水平也升高，這是一種 T 細胞衍生的高度致癢的細胞激素。

流行病學

PN 的確切發生率尚不清楚。 大多數 PN 患者的年齡在 51 歲至 65 歲之間，但也有其他年齡層的幾例病例被描述。 雖然這種疾病對男女都有影響，但女性似乎更常見、更嚴重。 多項研究表明，具有特異性傾向的個體發病年齡較早。 種族和遺傳傾向似乎發揮了一定作用，因為非裔美國人罹患結節性癢疹的可能性是白人患者的 3.4 倍。 據報道，引起結節性癢疹的其他病症包括內部惡性腫瘤、腎衰竭和精神疾病。 據通報，在 HIV 陽性患者中，PN 可預測晚期免疫抑制。

病理生理學

PN 的病理生理學一直存在爭議。慢性和/或復發性機械創傷或對皮膚的劇烈摩擦攻擊引起表皮增生，導致皮膚增厚。重複的機械摩擦/抓傷不僅會導致斑塊和結節的形成，通常還會導致苔蘚樣變；但也會造成變色改變，通常是色素沉澱。 PN 的搔癢通常是陣發性的、嚴重的且無法控制，並且往往發生在離散的點上，最終轉變為色素沉著過度的結節斑，伴隨抓痕、結痂，有時還有繼發性細菌感染。

免疫組織化學研究表明，真皮乳頭層中的真皮神經纖維數量增加。據推測，薄弱的無髓鞘表皮神經是嚴重癢疹的傳導者。神經生長因子 (NGF) 及其受體酪胺酸受體激酶 A (TrkA) 在 PN 病灶中過度表現。它們也可能與神經勝肽（例如 P 物質和降鈣素基因相關勝肽）的釋放和累積增加有關。有趣的是，從 PN 病灶處收集的皮膚切片往往顯示表皮內（而非真皮）神經纖維密度顯著降低。儘管這項發現引起了人們對某些亞臨床小神經纖維神經病變是否與病理生理學有關的懷疑，但最近的研究表明，這種減少實際上可能是繼發於慢性抓撓的。透過觀察病灶完全癒合後表皮內神經纖維密度的恢復，證實了這一點。

利用訊號轉導子和轉錄活化子(STAT) 1、3 和6，研究了輔助T 細胞因子（T 輔助細胞1 和T 輔助細胞2）在結節性癢疹發病機制中的作用。僅檢查了三個病例，整個表皮都被抗 pSTAT 6 染色，pSTAT 6 是 Th2 細胞因子白細胞介素 (IL)-4、IL-5 和 IL-13 的標記物。這些發現表明 Th2 細胞因子在結節性癢疹的發病機制中發揮主要作用。

組織病理學

結節性癢疹的組織病理學病灶可表現為增厚、正角化過度、不規則表皮增生及假性上皮瘤樣增生。結節性癢疹病變的組織學上也可見到局部角化不全伴不規則棘層肥厚、神經纖維密度減少以及含有淋巴細胞、巨噬細胞、嗜酸性粒細胞和中性粒細胞的非特異性真皮浸潤。組織學在診斷結節性癢疹與單純性苔癬和肥厚性扁平苔癬方面可發揮重要作用。單純性苔癬的病變較少出現假性上皮瘤樣增生或神經纖維增粗；但不排除PN的組織學診斷。有必要將臨床和組織學結果關聯起來，以可靠地區分 PN 和 LS。 HLP 和 PN 均表現出表皮增生、顆粒增多和緻密角化過度。在這兩種情況下都發現真皮中垂直排列的膠原纖維以及纖維母細胞和毛細血管數量的增加。但基底細胞變性僅限於網狀脊的尖端，HLP 與 PN 中未見帶狀發炎。

歷史和身體

結節性癢疹患者會出現特徵性的堅硬、圓頂狀、搔癢性結節，其大小從幾毫米到厘米不等。結節可以是肉色、紅斑、粉紅色和棕色/黑色。最初，病灶可能以正常皮膚或乾燥區域開始。由於搔癢，患者會開始並持續抓癢病灶部位，直至形成圓頂狀結節。通常，病灶對稱地出現在患者手臂和腿部的伸肌表面。頭皮枕骨區域也可發現病變。上背部、腹部和薦骨也可能受累。通常，難以到達的區域（例如中背部上部）不會受到影響。這項發現被稱為「蝴蝶徵」。手掌、腳底、臉部和彎曲部位通常不會受到影響。結節性癢疹患者會伴隨嚴重的搔癢症狀，這可能會讓患者非常痛苦。它可以是零星的，也可以是連續的，並且會隨著出汗、衣服刺激或炎熱而加劇。患者會經歷多種搔癢感，包括灼熱感、刺痛感和皮損溫度變化。據報道，在某些情況下，異位性皮膚炎乾燥症與結節性癢疹同時存在，可能是其引發因素。由於 PN 引起的搔癢，病灶常表現為抓傷。脫落的病灶繼發性感染的風險增加，如果感染，可能會出現結痂、紅斑或疼痛。結節性癢疹也可能發生在潛在的局部皮膚病的情況下，例如靜脈瘀血、帶狀皰疹後神經痛或肱橈癢。 

評估

結節性癢疹是一種臨床診斷。結節性癢疹患者可能有慢性嚴重搔癢病史，伴隨抓痕和伸肌表面肉色、粉紅色結節性病變。在診斷 PN 與 HLP 時，皮膚鏡檢查可能是個有用的工具。在一項研究中，HLP 的皮膚鏡檢查顯示珍珠白色區域和周邊條紋、灰藍色小球粉刺狀開口、紅點和小球、棕黑色小球和淡黃色結構。 PN 皮膚鏡下可見紅點、小球和珍珠白色區域，周圍有條紋。對於正在出血、已形成潰瘍或對第一線治療有抵抗力的病變，可能需要進行皮膚活檢。如果結節性癢疹和嚴重搔癢症患者沒有引起搔癢的原因，則應評估慢性搔癢的原因。嚴重搔癢的原因可能包括腎臟疾病、肝臟疾病、甲狀腺疾病、HIV 感染、惡性腫瘤或寄生蟲感染。這些原因的評估包括全血球計數 (CBC)、完整代謝組、甲狀腺研究（包括 TSH 和遊離 T4）、尿液分析、糞便檢查、HIV 抗體和胸部 X 光檢查。 PN 和異位性皮膚炎患者的血清 IgE 水準也可能升高。

治療/管理

結節性癢疹的治療需要多方面的方法。需要對患者進行有關減少抓傷皮損的實踐教育，確定和診斷瘙癢的根本原因，以及診斷和治療與抓撓和摳皮膚相關的任何心理障礙。局部和全身治療的目的是破壞搔癢-抓癢循環。

一般護理

• 鼓勵患者剪短指甲，穿長袖衣服和手套等防護服，並用繃帶覆蓋結節。 
• 應鼓勵使用溫和的清潔劑洗澡並每天多次塗抹潤膚劑以保持皮膚濕潤。
• 爐甘石洗劑和含有薄荷醇和樟腦的洗劑可以緩解搔癢。
• 留在涼爽舒適的環境中。
• 減輕壓力。 

特殊護理

局部和病灶內治療

• 儘管尚未進行隨機試驗，但結節性癢疹的局部治療包括一類局部皮質類固醇、病灶內皮質類固醇、局部鈣調神經磷酸酶抑制劑、局部辣椒素和局部維生素 D 類似物。
• 第一線治療建議為外用皮質類固醇，如0.05%二丙酸氯倍他索軟膏，用保鮮膜封堵，夜間塗抹一次，持續至少2至4週。
•  皮損內注射濃度為 10 mg/mL 至 20 mg/mL 的曲安奈德已被證明可以使皮損變平並緩解搔癢。 
• 吡美莫司 1% 與氫化可的鬆一樣有效，可以長期服用。
• 卡泊三醇軟膏比 0.1% 戊酸倍他米松具有更高的療效。
• 低濃度（低於5%）的薄荷醇可透過提高搔癢刺激閾值來緩解搔癢。

抗組織胺和白素抑制劑

• 白天服用高劑量非鎮靜性抗組織胺藥，然後在睡前服用第一代鎮靜性抗組織胺。非索非那定和孟魯司特合併使用效果良好。抗組織胺的常見不良反應是嗜睡、頭暈和虛弱。 

光療/準分子治療

• PUVA 光療，包括沐浴/局部 PUVA、長波紫外線 A、窄帶紫外線 B 和 308 nm 單色準分子光，已被使用並顯示出患者結節性癢疹的改善。
• 平均劑量為 23.88-26.00 j/cm2 的窄譜 UVB 光療可顯著改善結節性癢疹。
• 準分子雷射比局部用氯倍他索更有益。

 口服免疫抑制劑

• 與局部療法一樣，尚未報告涉及使用這些全身療法的隨機試驗，開始治療前必須考慮藥物的益處與風險
• 對於嚴重、頑固性結節性癢疹患者，應考慮口服免疫抑制劑治療。
• 一項單一機構回顧性研究表明，平均劑量為 3.1 毫克/公斤的環孢菌素可改善臨床症狀並減少瘙癢。
• 每週 5-20mg/kg 劑量的甲胺蝶呤顯示完全或部分緩解 2.4 個月。這些患者的平均緩解持續時間為 19 個月。
• 據報導，硫唑嘌呤和環磷酰胺治療也取得了成功。
• 口服他克莫司治療可顯著減輕先前接受環孢素治療結節性癢疹的患者的搔癢症狀。
• 三週期靜脈注射免疫球蛋白，隨後甲氨蝶呤和外用類固醇的聯合治療對異位性皮膚炎相關的結節性癢疹有效。

新穎的治療方法

• 沙利度胺和來那度胺。沙利度胺是一種免疫調節劑，同時具有中樞和周邊抑制劑的作用，並抑制腫瘤壞死因子-α。來那度胺是沙利度胺的一種更有效的分子形式，對結節性癢疹有效，並且具有較低的副作用。周圍神經病變的頻率。
• 選擇性血清素再攝取抑制劑和三環抗憂鬱劑也可考慮用於治療慢性搔癢。對於患者來說，與心理健康專業人員一起就診也很重要。 
• 納洛酮和納曲酮透過抑制傷害性神經元和中間神經元上的Mu-阿片受體來發揮止癢作用，從而抑制瘙癢。
• NK1r 拮抗劑阿瑞匹坦和司洛匹坦可以阻止結節性癢疹發病機制中P 物質介導的信號傳導。結節性癢疹患者接受阿瑞匹坦單藥治療後搔癢明顯緩解。
• IL 31 受體抗體 Nemolizumab 可顯著改善中度至重度異位性皮膚炎患者的搔癢評分。然而，其在結節性癢疹中的作用仍不清楚。

鑑別診斷

• 慢性單純性地衣 
• 肥厚性扁平苔癬
• 結節性類天皰瘡
• 結節性疥瘡
• 疤痕疙瘩
• 皮膚纖維瘤
• 異物反應

治療計劃

結節性癢疹的治療應根據患者的年齡、合併症、癢疹的嚴重程度、生活品質和預期的副作用進行調整。

第一行

• 1類外用類固醇（丙酸氯倍他索0.05%、丙酸鹵倍他索0.05%）長期使用可導致皮膚萎縮、毛囊炎、痱子、傷口癒合延遲、快速耐受等不良反應。
• 病灶內註射曲安奈德 (40mg/ml)。這可能伴隨冷凍療法。
• 外用薄荷醇溶液濃度低於5%。
• 全身性抗組織胺：白天服用非索非那定180mg、左西替利嗪5mg或地氯雷他定5mg，夜間服用羥嗪25mg等鎮靜抗組織胺。第一代抗組織胺會引起鎮靜、過度興奮、認知功能受損、口乾、便秘、排尿困難、心搏過速和心律不整等副作用。

第二行

• 光療：PUVA、長波 UVA、窄頻 UVB、308nm 單色準分子光
• 全身免疫抑制劑：環孢素3mg/kg每日。不良反應包括腎毒性、高血壓、高血脂、高血鉀、高尿酸血症。甲胺蝶呤 5-20 毫克/週。常見的不良反應是噁心、胃腸道症狀和轉氨炎。
• 沙利度胺每天 300-400 mg 在 3 個月內產生良好反應，隨後逐漸減少劑量至每天 50 mg。然而，完全停藥會導致復發。不良反應是致畸性和周邊神經病變。每日 5-10 毫克來那度胺的神經毒性低於沙利度胺。
• 鴉片受體拮抗劑：納曲酮 50mg 每日。不良反應僅限於治療的前兩週，包括噁心、疲勞、頭暈、胃灼熱和腹瀉。 

預後

結節性癢疹是一種良性疾病，預後良好。這是一種慢性疾病，通常有引起搔癢的根本原因。然而，結節性癢疹是與這些根本原因不同的實體，儘管誘發因素已解決，但結節性癢疹仍可能持續存在。 

併發症

結節性癢疹病灶因搔抓病灶可繼發性感染。監測感染的臨床症狀（例如紅斑、疼痛、發燒和發燒）非常重要。如果懷疑繼發性感染，開始適當的局部或全身性抗生素治療以覆蓋皮膚菌叢非常重要。 

威懾和病患教育

結節性癢疹治療的障礙是嚴重的搔癢，可能導致心理困擾、病情的慢性性質、治療時間長以及藥物的潛在副作用。

與患者的討論應包括治療的優點和缺點、副作用以及可能使用標籤外藥物的情況。因此，病患教育可以促進治療依從性。也應討論潛在的治療時間長度，因為結節性癢疹很難治療，患者可能會因缺乏改善而感到沮喪。

提高醫療團隊的成果

結節性癢疹的治療需要一個跨專業團隊，其中包括主要護理人員、執業護士、皮膚科醫生和心理健康護士。需要對患者進行有關減少抓傷皮損的實踐教育，確定和診斷瘙癢的根本原因，以及診斷和治療與抓撓和摳皮膚相關的任何心理障礙。局部和全身治療的目的是破壞搔癢-抓癢循環。鼓勵患者剪短指甲，穿長袖衣服和手套等防護服，並用繃帶覆蓋結節。應鼓勵使用溫和的清潔劑洗澡並每天多次塗抹潤膚劑以保持皮膚濕潤。爐甘石洗劑和含有薄荷醇和樟腦樣沙納的洗劑可以緩解搔癢。第一代鎮靜抗組織胺（例如睡前服用羥嗪）可能有助於控制夜間搔癢。選擇性血清素再攝取抑制劑和三環抗憂鬱劑也可考慮用於治療慢性搔癢。 

最後，藥劑師應教育患者藥物潛在的不良反應，並在出現併發症時向臨床團隊報告。