喚醒發作性睡病的希望

Rachel:歡迎來到《新英格蘭醫學雜誌》的“意向治療” 。我是Rachel

今天,我們來談談嗜睡症。這不僅僅是睡眠障礙。

Ebony:你知道那種狀態嗎,早上醒來,你感覺昏昏沉沉,你可以回去睡覺嗎?我周圍總是籠罩著一層薄霧,這種沉重,就像是一種迫使我躺下睡覺的感覺。

Jessica:我帶她去了急診室,她一直睡著。當他們給她穿上病號服時,她已經睡著了。當他們進行CT掃描時,她還在睡覺。一切檢查結果完全正常。但急診室的醫生和護士確實看了我一眼,他們說:“我不知道她怎麼了,但我知道這不正常。”

Rachel:這是《新英格蘭醫學雜誌》的「意向治療」。我們將採訪一位科學家,他一生都在努力尋找答案來解開睡眠之謎。但首先。。。

Ebony:我的名字是Ebony。我今年41歲,32歲時被診斷出患有發作性睡病並伴隨猝倒。這對我來說是一條非常艱難、漫長的路。我不記得什麼時候我不睏。在我還是個小孩子的過程中,這幾乎就像是我的一個性格怪癖。每當我情緒高漲時,我就會失去所有肌肉控制。我會跌倒,或者我臉上的每一塊肌肉都會掉落,我爸爸會稱之為「做鬼臉」。我會做這些超級生動的夢,感覺就像我醒著一樣,我只會聽到或看到這些令人痛苦的事情,但我無法動彈。我說不出話來。我無法尖叫。我只是被困在那裡,我無能為力。

我媽媽說,當我六歲的時候,她會發現我大笑和跌倒。她會帶我去看兒科醫生,因為她擔心我會一直想睡覺,而且我會發生所有這些笨拙的事故。所以她時不時地帶我去看兒科醫生,他們會給我做檢查,然後他們會說,「哦,不。她很健康。這可能就是成長的煩惱。」然後,當我十幾歲的時候,「也許她可能患有憂鬱症。所以讓我們給她服用抗憂鬱藥,看看是否有幫助。” 或“她現在睡得更多了”,然後是“嗯,她已經是青少年了,所以。。」。

好吧,這確實是我和家人的鬥爭。因為如果他們發現我試圖在某個地方躺下,他們會說:「如果你睡太多,只會讓你感覺更累。你應該站起來,四處走走。” 然後時不時地,我就會碰壁,即使我試圖強迫自己不打盹,我也無法正常思考,將兩個字符串在一起感覺是不可能的。所以我就會崩潰並開始哭泣。他們就會退後,讓我一個人呆著,然後我就能睡著了。

我有一個同卵雙胞胎妹妹,她不像我那麼睏。我的家人,他們很擔心,尤其是我媽媽。她會帶我去看兒科醫生。這些醫生會給我做全身檢查,他們不會發現我有任何問題。她會說,好吧,他們有什麼推薦?基本上,他們告訴她不要擔心。我是一個正在成長的孩子,它可能會自行解決。隨著年齡的增長,我的症狀更加頻繁,以至於我開始獨自去看醫生,然後說:「嘿,今天在課堂上,當我走過走廊時,我無法移動我的身體。」腿。我剛剛摔倒了。” 所以醫生測試了我的反應,他說:“好吧,這不是你的神經系統的問題。” 然後我會說我有多累。再說一次,“這可能是抑鬱症。” 或者只是說,「你有很多事情要做。你真是個忙碌的女孩。”

我從來沒有真正談論過我在晚上遇到的那些生動的夢和睡眠癱瘓的麻煩,因為我不知道這些事情是可以告訴醫生的。但光是疲倦,我的周圍總是籠罩著一層迷霧。隨著時間的推移,這種感覺會變得有點沉重,就像有一種迫使你躺下睡覺的感覺。我覺得要么我瘋了,要么他們認為我在找藉口不做事,所以我不應該再談論這件事了。所以我整體上感覺很失敗。

由於我成績很好,而且我是一個安靜的孩子,所以很多老師都讓我一個人呆著。我能夠掩蓋很多。就像我的休息姿勢讓我看起來像是在認真學習,而不是在打瞌睡。我記得有一次,我在辦公桌上睡著了,醒來後,周圍的孩子都在抱怨:「嘿,她為什麼不被拘?她睡著了。” 他說,「她上次考試得了 100 分。她把作業帶來了。你的作業帶過來了嗎?” 你知道,就像「她是個好學生。如果她想睡,我就讓她睡。” 大學一年級結束時,我勉強及格了課程。我沒有力氣穿過校園,所以只能躺在床上。

我認為我從來沒有接受過這樣一個事實:正是我的嗜睡症導致我退學。我總是把這個責任放在自己身上。我只是進入勞動市場,跳過了很多臨時工作。因為我會成為一名出色的員工,工作效率高、細節豐富,並且會交出出色的工作成果,但我會一直在早上起床和出門時遇到困難。我會繼續做那份工作,直到他們對我失去耐心。我一直這樣做,直到我二十多歲,在那裡我找到了一份夢想的工作,在那裡我從接待員開始接受培訓。那傢伙,他看到了我的潛力。所以他給了我一個電信工程學徒機會,我自己也成為了細節工程師。它讓我能夠靈活地克服困倦,以便我可以完成需要完成的工作。

在我30多歲的時候,這對我來說是絕望的,因為我從來沒有談論過,晚上睡眠癱瘓,做著可怕的夢——我會醒來,無法動彈。我會看到我的前門打開,然後這個黑暗的入侵者衝進我的公寓,並向我衝過來。或者有時我可能會聽到姐姐尖叫我的名字或呼救的聲音。人們感到恐慌和恐懼,擔心發生了可怕的事情。

儘管我覺得自己需要睡覺,但我卻害怕睡覺。我不想睡​​覺。我只是迫切需要某種解決方案。所以我去找我的醫生,懇求她找一些能讓我不受干擾地睡一整夜的東西。那天她身邊有個實習生,其實是實習生建議我去做睡眠研究。甚至在睡眠研究之前,剛剛做睡眠問卷的人,她只是看了我所有的答案,並問我是否認為我可能患有嗜睡症。

當她問我這個問題時,我笑了,因為我對嗜睡症有一些刻板的看法。我認為這是不可能的,因為如果我需要保持清醒,我可以強迫自己保持清醒。然後她解釋了我的症狀,這是第一次有人理解我正在經歷的事情。我被診斷出患有發作性睡病並伴隨猝倒。我們制定了一個治療計劃,該計劃結合了藥物治療和定時小睡。目前尚無治癒方法,但透過治療,它能夠幫助減輕我的症狀。感覺我不再需要努力保持清醒了。

Jessica:我叫Jessica,我的女兒 Chloe 在 4 歲時被診斷出患有第 1 型嗜睡症。Chloe 現在 7 歲了。我的女兒非常正常、健康。四歲生日後大約一個月,她第一次小睡,這不尋常。然後,一次小睡變成了一天幾次小睡,她會告訴我她要去玩,然後她實際上會自己去床上蓋被子。她每天大約睡八到九次,然後突然她跑來跑去玩耍,開始被自己絆倒,舌頭開始伸出。

我們一直去看兒科醫生,試圖找出她為什麼這麼睏。她接受了單核細胞增多症、甲狀腺疾病、缺鐵、基本癌症篩檢等檢查,所有檢查結果均為陰性。幾週後,我想,“好吧,也許她患有尿路感染。” 就在那時我再次帶她進來,另一位兒科醫生,她看著我說:「我懷疑這是泌尿道感染。我們可以檢查一下。但你認為她可能遭到了性侵犯,或者小睡是為了引起注意嗎?” 所以我有點被冒犯了,因為我不覺得一個四歲的孩子整天睡覺是因為他們想要關注或是他們被性侵犯了。

沒有答案。一切都在進行血液檢查,任何小掃描都很好。完全正常。我知道她不正常。我開始失去一個孩子。她的癱瘓實在太嚴重了,連路都走不了。她的舌頭不斷地伸出來。她看起來嚴重殘疾,這是我能解釋的唯一方法。我們當時在一家餐館。她連飯都吃不了。她只是不停地睡著又睡著。她不能說話,只能胡言亂語。我記得離開餐廳,我們上了車,我開始對我丈夫尖叫,「她快死了,沒人聽我說話!沒有人關心有什麼嚴重問題。”

所以我們走進了小學兒童急診室,一名護士從拐角處走過來,她甚至沒有真正問我出了什麼問題。由於她的眼睛下垂且無法站立,她只是將她標記為可能中風。所以我們回到了創傷室,他們開始了各種可能的測試。我開始研究為什麼有人會犯困,我偶然發現了一些患有嗜睡症的人的 YouTube 影片。第二天早上,我在小學兒童醫院會見了 29 位醫生,其中一位是神經科醫生。於是我問:“你認為這可能是嗜睡症嗎?” 他真的很友善,但他看著我說:「我不這麼認為。我來這裡已經20年了,從來沒見過這樣的事。這在年幼的孩子中相當罕見。”

在四天多的時間裡,她接受了癲癇、夜間癲癇、脊柱癌、肌肉衰弱症、肉毒中毒等檢查——我的意思是,你能想到的一切,她都接受了檢查,我也接受了詢問。所有這些測試結果均為陰性。第二天早上,神經科醫生確實來找我,他自己來了,他對我說:「我認為你可能是對的。我認為 1 型發作性睡病將是她的下一個可能的診斷。” 他確實將她的脊髓液送到了梅奧診所,然後他們願意讓她參加睡眠研究,因為脊髓液回來表明她 100% 患有 1 型嗜睡症。

她過著更正常的生活。她確實每天睡兩到三次,每天仍然會猝倒,但她又回到了一個更正常、功能正常的孩子。她確實必須在學校小睡一下才能正常工作,儘管她不喜歡這樣。學校一直很包容。他們有一個特殊的房間供她睡覺。他們給她額外的考試時間。猝倒症——她學會如何假笑,因為如果她真的笑了,她就會崩潰並癱瘓。所以她學會瞭如何假裝笑並嘗試做一個正常的孩子。如果她在做一些事情,有人追她玩捉迷藏,她實際上會朝他們大喊大叫,而不是笑,因為這會讓她保持直立。所以她會說,“別追我。” 所以這就是她假笑的原因。

身為父母,你必須哀悼失去一個孩子,因為他們不再是那個孩子了。他們再也不會是那個孩子了。然後你又會重新認識一個新孩子,學習如何養育和照顧一個全新的孩子。

Rachel:這是《新英格蘭醫學雜誌》的「意向治療」。我是Rachel 。Emmanuel 博士也加入了。他是史丹佛大學睡眠科學和醫學主任。Emmanuel醫生,請告訴我們有關嗜睡症的知識。患者表現如何?

Emmanuel :基本上,在發作性睡病中,大腦無法正常工作,因此睡眠會突然變成清醒,而清醒也與做夢混合在一起。所以發作性睡病患者總是會感到疲倦。他們到處都睡著了。而且,最重要的是,當他們入睡時,他們會直接進入做夢睡眠,這是快速動眼睡眠。很多時候,他們會在半醒半夢的狀態下出現這些症狀。因為在做夢時,你會癱瘓-我們在夢中都會癱瘓;否則,我們就會實現我們的夢——這些患者有時會癱瘓,例如在快速動眼睡眠期間,但同時他們又是醒著的。所以這可能非常可怕。它可能發生在半夜。他們醒了,哦,他們動不了了。這就是所謂的睡眠癱瘓。

然後他們還有很多半夢半醒的症狀。所以很多時候他們可能會開始看到不存在的東西,或是當他們睡著時,有些怪物會向他們襲來。通常,當他們醒來時,他們絕對確定發生了什麼事。例如,我有很多病人,他們夢見有人進了房子,當他們醒來時,他們相信這件事已經發生了。但事實上,那是在他們的夢中。當他們情緒激動時——這是嗜睡症最具體的症狀,稱為猝倒症——當他們對某件事感到高興時,這通常必須是一個有趣的笑話,而且非常具體。這個笑話必須對病人來說很有趣。如果他們覺得很有趣,那就繁榮吧。突然,他們癱瘓了。這就是所謂的猝倒。

Rachel:那麼生物學上到底發生了什麼事?

Emmanuel:發作性睡病很簡單。發作性睡病的病因只是大腦中缺乏一種叫做食慾素的化學物質。如果你沒有它,你就會患上嗜睡症。發作性睡病與第 1 型糖尿病非常相似,當您沒有胰島素並且需要注射胰島素時。在這裡,你沒有食慾素。你無法保持清醒,你無法控制你的夢,你就患有嗜睡症。這是一種自體免疫疾病。因此,免疫系統會攻擊大腦中產生食慾素的細胞。一旦它們不再存在,你就會患上嗜睡症。事實上,觸發因素是流感。令人驚訝的是,我們發現,如果你在錯誤的時間感染了錯誤的流感,那麼免疫系統就會開始攻擊流感,並以某種方式犯錯誤,它開始將流感與大腦中產生食慾素的細胞混淆。它認為他們被感染了,而他們沒有被感染,然後它殺死了他們。然後你就會患上嗜睡症。

Rachel:我們了解了什麼,您發現了什麼,您是如何發現的,這導致了這項研究和這些有可能逆轉這種疾病症狀的新藥物?

Emmanuel:基本上,當我從法國來到美國時,我對嗜睡症非常感興趣。我認為這可能是理解一般睡眠的關鍵,因為這是一種非常奇怪的疾病,人們的大腦紊亂,睡眠不起作用。他們有患有嗜睡症的狗。不只人會得嗜睡症,狗也會得。事實上,我自己也有一隻患有嗜睡症的狗,Watson。我必須把它展示給你看。

他是我的實驗室助理,你知道嗎?你看,他很高興。是的。他非常可愛。他是一隻吉娃娃狗。每次他興奮起來,轟隆隆,他就會崩潰。所以,就像嗜睡症患者一樣,當他們聽到一個好笑話時,他們就會崩潰。對他來說,更多的是食物,或是玩得開心,見到我。然後他變得非常興奮,然後他就癱瘓了。當然,他也一直在睡覺。但當然,對於一隻患有發作性睡病的狗來說,這並不像病人那麼嚴重。

所以我們養了這些患有嗜睡症的狗。但與人類不同的是,它純粹是遺傳的。因此,如果你飼養了兩隻患有嗜睡症的狗,它們都患有嗜睡症。因此,我花了十年的時間追蹤這些患有嗜睡症的狗家族,試圖找出導致嗜睡症的基因。當我們發現它時,它是一種稱為食慾素的化學物質的受體發生了突變,當時人們認為這種化學物質與食慾有關。但實際上它是一種與睡眠有關的化學物質。所以我們接下來要做的就是觀察人類患者。我們知道這是不同的,因為對人類患者來說,這不是一種遺傳性疾病。正如我所提到的,這是一種自體免疫疾病。因此,我們檢查了食慾素本身是否缺失,結果發現嗜睡症患者的大腦中不存在食慾素本身。所以原因很簡單。只是缺乏這種食慾素化學物質。這一切都歸咎於狗狗。

Rachel:看來發作性睡病的診斷不足。這是為什麼?

Emmanuel:當我第一次開始研究發作性睡病時,我看過報紙,他們說這是關於一個人 2000 年的事。所以這不是很罕見,但也不是超級常見。這是中頻疾病之一。但很多神經科醫生說:「哦,我從未見過發作性睡病患者。這是非常罕見的。” 但我認為不幸的是,它沒有被診斷出來。我認為,之所以沒有診斷出來,是因為患者不常來找醫生解釋他們的症狀。你知道,困倦並不總是被認為是一種疾病。人們可能會說,“哦,有時我就是這樣的。” 然後醫生不會識別它,然後將其傳遞給神經科醫生。然後我認為當它通過神經科醫生時,他們看到的東西很少,通常他們甚至不會診斷它。

所以不幸的是,他們都被錯過了。我開始見到患有嗜睡症的孩子。以前我見的都是大人,20年前就開始發病了。他們一生都患有嗜睡症。通常,他們甚至不記得事情是從什麼時候開始的。他們說:“哦,我一直很累。” 然後我開始看到孩子們,在孩子身上,這是一幅非常不同的畫面。他們通常很快就會變得非常胖,突然開始發作性睡病。他們體重增加很多,然後受到很大影響。他們一直在睡覺,幾乎癱瘓了。甚至他們的嘴巴也會張開,然後舌頭就會伸出,因為他們的下巴肌肉無力。這真的很戲劇性,他們常常不得不停止上學。現在我們知道,50% 的患者在 18 歲之前的童年時期就開始發作性睡病。所以他們都被遺漏了。

這是第一件事。第二件事是我們過去常常用興奮劑(如安非他明amphetamines和抗憂鬱藥)來治療發作性睡病。為什麼?因為抗憂鬱藥物可以消除夢境。他們以某種方式改善了異常的夢境。然後是興奮劑,我的意思是,我們知道它們會讓你保持清醒。但當你服用安非他命時,你常常會有點過度興奮。它讓你保持清醒,但以一種機器人的方式。你並不完全正常。事實上,如果劑量過高,人們會變得偏執。他們會對發生的一切變得高度敏感。所以這絕對不是一個理想的治療方法。

然後出現了一種新藥,稱為羥丁酸鈉( sodium oxybate)。不知何故,這種藥物讓人入睡,而且還處於非常強烈的睡眠狀態。它不是一種使你的腦電圖變得平坦的麻醉劑,而是實際上會產生這種大波,就像你睡得很熟一樣。此外,它也是一種非常有爭議的藥物,因為它偶爾也被用作約會強姦藥物。我們發現這種藥物確實有效,它確實改變了許多嗜睡症患者的生活。這並不理想。它不是治療疾病的原因,但可以說是有一個進步。然後,當然,理想的,每個人都在等待的,聖杯正在取代真正缺少的東西。因為這就是問題的根源,食慾素。

Rachel:請告訴我們您的研究以及您的發現。

Emmanuel:所以這項研究非常簡單。你必須停止所有藥物治療,然後服用安慰劑,或服用不同活性劑量的這種特殊藥物 TAK-994(一種食慾素激動劑)。我有大約八名患者參加臨床試驗,而我的數百名患者中的八名患者恰好都在服用活性藥物。我立即發現沒有人服用安慰劑,因為這是相當明顯的。與安非他命的不同之處在於,它們不會受到過度刺激,也不會像機器人一樣。他們感到清醒但平靜。我可以看到他們所有人都發生了轉變。我的意思是,這是一個很大的區別。即使是那些用傳統藥物治療得很好的病人,因為有時我們會讓他們恢復到80%的正常水平,但他們並不正常。他們還是有點睏。當他們有很多情緒時,他們就會遇到麻煩。它永遠不會完美。

但是有了這個藥物,我們可以看到病人,甚至他們的個性都會發生一點改變。我的意思是,我從來沒有意識到眼睛,但眼睛更加睜開。所以它與我們嘗試過的任何東西都有根本的不同。我們有一個測試來測試嗜睡症的嚴重程度。基本上,我們把發作性睡病患者放在一個房間裡,然後讓他們坐下來,什麼都不做。實在難以忍受。患有嗜睡症的患者不能停留超過 3 分鐘、5 分鐘——我的意思是,什麼都不做。他們不能看電視,不能讀書,不能讀書──他們只能努力保持清醒。不可能。他們只是,啪,立即睡著了。透過我們所進行的所有治療和其他一切,我們可以將時間延長到大約 10 分鐘。而這一類藥物,因為嘗試了另一種藥物,他們可以像正常人一樣保持清醒40分鐘,也就是測試的時間長度。

事實上,所有嘗試過這種藥物的患者都想繼續服用這種藥物。他們不想換回原來的藥物。但在這裡,非常不幸的是出現了肝臟副作用。我的意思是,三名患者患有肝臟發炎。因此,必須停止用藥。當然,這是極其毀滅性的,因為很多患者的情況都很好。光是讓他們停止治療就真的是一場災難。這就是為什麼它最終更多地是一個概念證明,它是一種非常有效的作用方式,但實際上並不是理想的藥物。現在我認為不會有這種副作用的新藥正在嘗試。

Rachel:所有發作性睡病患者都缺乏食慾素嗎?不是有一些患者認為情況並非如此,而且可能對他們沒有幫助嗎?

Emmanuel:這是一個很好的問題。當然,發作性睡病有兩種。有一種嗜睡症,我們稱之為第 1 型。有點像第 1 型糖尿病,他們沒有胰島素。但也有一些人感到疲倦並出現一些發作性睡病的症狀。一般不會出現猝倒、情緒激動、癱瘓等症狀。這些患者的食慾素正常。所以他們的問題不是因為缺乏食慾素造成的。

所以你可能想知道,這種藥物有幫助嗎?事實上,也是如此。我們確信該藥物對沒有食慾素的患者效果更好。當然——它正在取代他們所缺乏的東西。相較之下,對於那些有食慾素並因其他原因感到疲倦的人來說,通常需要更高的劑量,大約三倍,才能獲得相同的效果,但仍然有效。我們知道,過動症或疲勞的原因並不是缺乏多巴胺。然而我們給予增加多巴胺的藥物,確實有幫助。因此,我們用藥物對症治療了數百個病例。因此,基本上,食慾素激動劑可以透過增加食慾素來治療 2 型發作性睡病和因其他原因感到疲倦的人。

Rachel:那麼在您看來,未來需要發生什麼事?

Emmanuel:所以我們知道大約四分之一的人有睡眠問題,很明顯,這些可以幫助您保持清醒的藥物可能比 1 型發作性睡病有更多的應用。例如,在憂鬱症領域,顯然有一種患者非常非常疲倦和困倦的亞型,但我們並不真正明白為什麼。我認為其中一些患者可以從一點點食慾素中受益匪淺。我們必須發現它在哪裡最有效。所以藥理學什麼的沒有免費的午餐。這就是採取任何積極治療的本質。所以我們當然也必須了解食慾素的風險。所以我認為合理的做法是從這些 1 型發作性睡病患者和 2 型發作性睡病患者開始。試著真正了解它是如何發生的。然後可能會擴展到其他人,這可能會更困難,例如憂鬱症等。

Rachel:如果您發現一半的發作性睡病患者在童年時期曾被誤診,那麼臨床醫生需要了解什麼?

Emmanuel:所以我強烈認為我們應該對兒科醫生進行更多的教育。因為對孩子來說,情況確實有所不同,而且我認為他們在小時候常常沒有被診斷出來。我們確實需要讓患者了解睡眠是一個問題的事實。困倦可能是一種疾病。這不正常。我認為第二件事很重要,那就是讓醫生,尤其是兒科醫生認識到這一點,並認真對待它。

Rachel:非常感謝您加入我們。

Emmanuel:這真的很高興。

Rachel :Emmanuel博士是史丹佛大學睡眠科學與醫學中心主任。

 

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