ऑरेक्सिन (हाइपोटोक्रेटिन) क्या है?

सर्व-भूत

ओरेक्सिन कई ऊतकों में पाया जाता है, जिनमें हाइपोथैलेमस, रीढ़ की हड्डी, संवेदी गैन्ग्लिया, अग्न्याशय, पिट्यूटरी ग्रंथि, अधिवृक्क ग्रंथियां, लार ग्रंथियां और लैक्रिमल ग्रंथियां शामिल हैं। ऑरेक्सिन का स्तर रक्त, मूत्र और मस्तिष्कमेरु द्रव में आसानी से मापा जा सकता है। ओरेक्सिन विभिन्न प्रकार के जैविक कार्यों में शामिल होते हैं, जिनमें जागना, नींद, भोजन और तरल पदार्थ का सेवन, दर्द और स्मृति शामिल हैं। ओरेक्सिन ग्लूकोज चयापचय के नियमन में भी शामिल है। ओरेक्सिन सर्वव्यापी प्रतीत होता है और इसके कई जैविक कार्य हैं। आगे के शोध से इस अपेक्षाकृत नए न्यूरोपेप्टाइड के अतिरिक्त कार्यों का पता चल सकता है। यह निकट भविष्य में चिकित्सीय भूमिका निभा सकता है।

ओरेक्सिन-ए और ओरेक्सिन-बी

ओरेक्सिन (हाइपोकैट्रिन के रूप में भी जाना जाता है) की खोज 1998 में रिवर्स फार्माकोलॉजी के माध्यम से दो अनाथ जी प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर्स के अंतर्जात लिगैंड के रूप में की गई थी। ऑरेक्सिन दो आणविक रूपों में मौजूद है, ऑरेक्सिन-ए और ऑरेक्सिन-बी, जो समान 130 अमीनो एसिड अवशेष अग्रदूत (प्रीप्रोरेक्सिन) से प्राप्त होते हैं। ओरेक्सिन-ए एक 33 अमीनो एसिड अवशेष पेप्टाइड है जिसमें दो इंट्राचेन डाइसल्फ़ाइड बॉन्ड होते हैं जो पूरी तरह से टेट्रापोड्स में संरक्षित होते हैं। ओरेक्सिन-बी एक रैखिक 28 अमीनो एसिड अवशेष पेप्टाइड है। ऑरेक्सिन विशेष रूप से ऑरेक्सिन रिसेप्टर्स OX1R और OX2R से बंधता है। ओरेक्सिन-ए OX1R और OX2R को उच्च आत्मीयता के साथ बांधता है, जबकि ओरेक्सिन-बी चुनिंदा रूप से OX2R को समान उच्च आत्मीयता के साथ बांधता है। ऑरेक्सिन प्रणाली खाने और पीने के व्यवहार, चयापचय, नींद-जागने के चक्र और अंतःस्रावी तंत्र को विनियमित करने में भूमिका निभाती है।

रोग संबंधी रोग हो सकते हैं

ऑरेक्सिन के कई प्रभाव होते हैं और स्वायत्त विनियमन, अंतःस्रावी कार्य, भोजन का सेवन, भूख, उत्तेजना और नींद सहित कई कार्यों को प्रभावित करते हैं। ओरेक्सिन और इसके रिसेप्टर्स केंद्रीय तंत्रिका तंत्र के बाहर विभिन्न अंगों में पाए जाते हैं। ये अणु विभिन्न शारीरिक तंत्रों में शामिल होते हैं। वर्तमान निष्कर्षों के आधार पर, परिधि में उनकी कार्यात्मक भूमिका का समर्थन करने वाले मजबूत सबूत हैं। इसके अलावा, कई अध्ययनों से पता चला है कि ऑरेक्सिन पेप्टाइड्स की अभिव्यक्ति या स्तर में गड़बड़ी से देर से शुरू होने वाला मोटापा, बिगड़ा हुआ इंसुलिन संवेदनशीलता, हाइपरिन्सुलिनमिया और आंतों की शिथिलता जैसी रोग संबंधी बीमारियाँ हो सकती हैं। हालाँकि, वह सटीक तंत्र जिसके द्वारा ऑरेक्सिन अपना प्रभाव डालता है, पूरी तरह से समझा नहीं गया है।

पार्श्व हाइपोथैलेमस और पेरिफोर्निकल क्षेत्र में छोटे न्यूरॉन्स के समूहों द्वारा उत्पादित न्यूरोट्रांसमीटर

ओरेक्सिन (हाइपोकैट्रिन के रूप में भी जाना जाता है) एक न्यूरोट्रांसमीटर है जो पार्श्व हाइपोथैलेमस (एलएच) और पेरिफोर्निकल (पीएफए) क्षेत्रों में छोटे न्यूरॉन्स की आबादी द्वारा उत्पादित होता है। ऑरेक्सिन नाम ग्रीक मूल "ऑरेक्सिस" से आया है। ओरेक्सिन पेप्टाइड्स मस्तिष्क नाभिक के एक परेशान समूह में अपने कार्यों के माध्यम से उत्तेजना, कामोत्तेजना, भोजन सेवन और इनाम-संबंधी व्यवहार को विनियमित करने के लिए जाने जाते हैं (समीक्षा के लिए, इस पुस्तक सीक्रेटिन/ऑरेक्सिन अध्याय के ब्रेन पेप्टाइड्स अनुभाग में हाइपोथैलेमस देखें)। ऑरेक्सिन पेप्टाइड्स दो रूपों में मौजूद होते हैं, दोनों प्रीप्रोरेक्सिन के दरार से निर्मित होते हैं: ऑरेक्सिन-ए (33 अमीनो एसिड) और ऑरेक्सिन-बी (28 अमीनो एसिड)। ऑरेक्सिन-ए, ऑरेक्सिन-1 रिसेप्टर (O×1R) से बंध सकता है और ऑरेक्सिन-2 रिसेप्टर (O×2R) से कम आत्मीयता के साथ जुड़ सकता है, जबकि ऑरेक्सिन-बी में O×2R के लिए अधिमान्य बाइंडिंग आत्मीयता है। दोनों ऑरेक्सिन रिसेप्टर्स जी प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर उपप्रकार हैं और पूरे केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में व्यापक रूप से वितरित होते हैं। 20 प्रभावी और व्यावसायिक रूप से उपलब्ध O×2R प्रतिपक्षी की कमी के कारण, O×1R पर ऑरेक्सिन-ए सिग्नलिंग का अधिक व्यापक अध्ययन किया गया है और इसकी बेहतर विशेषता बताई गई है।

ओरेक्सिन न्यूरॉन्स हाइपोथैलेमस में बेसल संरचनाओं से जुड़े होते हैं जो भोजन सेवन के नियंत्रण में शामिल होते हैं। विशेष रूप से, एलएच में ऑरेक्सिन-उत्पादक न्यूरॉन्स आर्कुएट न्यूक्लियस में न्यूरोपेप्टाइड वाई-/एगौटी-संबंधित पेप्टाइड-व्यक्त करने वाले न्यूरॉन्स से इनपुट प्राप्त करते हैं, जिससे यह विचार आता है कि एलएच ऑरेक्सिन न्यूरॉन्स सुविधा न्यूरॉन्स में शामिल एकीकरण प्रक्रिया में "माध्यमिक" हैं। भोजन लेना। हालाँकि, अन्य सबूत बताते हैं कि ऑरेक्सिन न्यूरॉन्स "प्रथम-क्रम" न्यूरॉन्स के रूप में कार्य कर सकते हैं। इस क्षमता में, वे चयापचय स्थिति के सेंसर हैं, जो सीधे लेप्टिन, ग्लूकोज और ग्रेलिन जैसे परिसंचारी कारकों द्वारा नियंत्रित होते हैं। ओरेक्सिन न्यूरॉन्स न्यूरोपेप्टाइड और वसा निरोधात्मक संकेतों के एक जटिल एकीकरण में प्राथमिक और माध्यमिक गुणों का प्रदर्शन कर सकते हैं जो खिला व्यवहार पर प्रति-नियामक प्रभाव डालते हैं (यानी, भोजन का सेवन बढ़ाना और घटाना)। भोजन व्यवहार के संदर्भ में, कई रिपोर्टें भोजन के सेवन पर ऑरेक्सिन-ए के ऑरेक्सजेनिक गुणों का वर्णन करती हैं। उदाहरण के लिए, ऑरेक्सिन-ए का इंट्रासेरेब्रोवेंट्रिकुलर (आईसीवी) प्रशासन कृन्तकों में भोजन का सेवन बढ़ाता है। जब कोई विकल्प दिया जाता है, तो चूहों को ऑरेक्सिन का प्रशासन चुनिंदा रूप से पसंदीदा आहार का सेवन बढ़ाएगा, और अधिक विशेष रूप से, संतृप्त वसा में उच्च आहार का सेवन बढ़ाएगा। इसके अलावा, ऑरेक्सिन-1 रिसेप्टर्स का औषधीय विरोध ऑरेक्सिन ए-प्रेरित हाइपरफैगिया और व्यवहारिक तृप्ति को प्रभावी ढंग से अवरुद्ध करता है।

नींद/जागृति को नियमित करें

पर्याप्त साक्ष्य नींद/जागरूकता और चयापचय स्थिति को विनियमित करने में अंतर्जात ऑरेक्सिन की भूमिका का समर्थन करते हैं। ऑरेक्सिन के सभी प्रभावों के केंद्र में यह सुसंगत खोज है कि ऑरेक्सिन प्रशासन के बाद कई तनाव संकेतक प्रदर्शित होते हैं, और जब ऑरेक्सिन उत्पादन या क्रिया से समझौता किया जाता है तो कुछ तनाव संकेतक गायब हो जाते हैं। अंतर्जात ऑरेक्सिन प्रणाली के महत्व को समझने में उल्लेखनीय प्रगति हुई है, जिसका मुख्य कारण ट्रांसजेनिक मॉडल का विकास है जो ऑरेक्सिन पेप्टाइड या रिसेप्टर से समझौता करता है। विशेष रूप से, ऑरेक्सिन-एटाक्सिन-3 ट्रांसजेनिक चूहों और चूहों का विकास कई व्यवहारिक, अंतःस्रावी और हृदय प्रणालियों पर इन पेप्टाइड्स के व्यापक प्रभावों को समझने की हमारी क्षमता में एक मील का पत्थर था। अब, चयनात्मक OX1R प्रतिपक्षी और कम से कम एक अपेक्षाकृत चयनात्मक OX2R एगोनिस्ट के आगमन के साथ, मस्तिष्क में ऑरेक्सिन क्रिया की साइट और तंत्र को और अधिक स्पष्ट किया जा सकता है। चूंकि पेप्टाइड प्रतिस्थापन आनुवंशिक रूप से संशोधित जानवरों में सामान्य नींद/जागने के पैटर्न को बहाल कर सकता है, इसलिए मनुष्यों में नार्कोलेप्सी/कैटाप्लेक्सी के इलाज के लिए ऑरेक्सिन या ऑरेक्सिन एनालॉग्स का उपयोग करने की बहुत संभावना है। इन संभावित चिकित्सीय रणनीतियों के विकास की कुंजी कार्डियोवास्कुलर और न्यूरोएंडोक्राइन फ़ंक्शन पर ऑरेक्सिन के प्रभाव के लिए जिम्मेदार रिसेप्टर उपप्रकारों को समझना है। स्पष्ट रूप से, हृदय नियंत्रण और हार्मोन रिलीज से संबंधित संभावित दुष्प्रभाव संभव हैं और यदि मनुष्यों में ऑरेक्सिन के चिकित्सीय प्रभावों का परीक्षण किया जाना है तो इसकी निगरानी की जानी चाहिए।

तनाव और जागना/सोना

ओरेक्सिन/हाइपोटोक्रेटिन न्यूरॉन्स पार्श्व हाइपोथैलेमस के परिधीय क्षेत्र में स्थित होते हैं और जागृति और व्यवहारिक उत्तेजना बनाए रखने के लिए आवश्यक होते हैं। ऑरेक्सिन/हाइपोटोक्रेटिन पेप्टाइड्स या रिसेप्टर्स की हानि या कमी से नार्कोलेप्सी और कैटाप्लेक्सी हो सकती है। ओरेक्सिनर्जिक न्यूरॉन्स सेरेब्रल कॉर्टेक्स, ब्रेनस्टेम और रीढ़ की हड्डी सहित अग्रमस्तिष्क में बड़े पैमाने पर प्रोजेक्ट करते हैं, और एसिटाइलकोलाइन बेसल फोरब्रेन सिस्टम की तरह, ओरेक्सिनर्जिक न्यूरॉन्स बेसल फोरब्रेन में सबकोर्टिकल रिले के लिए प्रोजेक्ट करते हैं। ओरेक्सिन/हाइपोटोक्रेटिन कई वेक-प्रमोटिंग न्यूरोट्रांसमीटर सिस्टम को नियंत्रित करता है, जिसमें नॉरएड्रेनर्जिक, हिस्टामिनर्जिक और सेरोटोनर्जिक न्यूरॉन्स शामिल हैं। जागने के दौरान ओरेक्सिनर्जिक न्यूरॉन्स चुनिंदा रूप से सक्रिय होते हैं और आरईएम और गैर-आरईएम नींद के दौरान फायरिंग गतिविधि बंद कर देते हैं। हाइपोथैलेमस में, ऑरेक्सिन/हाइपोटोक्रेटिन और ऑरेक्सिन/हाइपोटोक्रेटिन एमआरएनए अभिव्यक्ति की बाह्यकोशिकीय सांद्रता भी दैनिक तरीके से भिन्न होती है।

शराब पीने, भोजन की तलाश और सहज गतिविधियों में वृद्धि

ओरेक्सिन, जिसे हाइपोकैट्रिन के रूप में भी जाना जाता है, एक भूख-प्रेरित न्यूरोपेप्टाइड है जो नींद-जागने के चक्र और खाने के नियमन में शामिल होता है। दो हाइपोक्रेटिन, ऑरेक्सिन ए (एक 28-एमिनो एसिड पेप्टाइड) और ऑरेक्सिन बी (एक 33-एमिनो एसिड पेप्टाइड), एलएच में संश्लेषित होते हैं। ओरेक्सिन दो ऑरेक्सिन रिसेप्टर उपप्रकारों से जुड़ता है, वीएमएच और आर्क में ओएक्स1-आर और पीवीएन और हिंडब्रेन में ओएक्स2-आर। निलय या हाइपोथैलेमस में ऑरेक्सिन ए और बी का इंजेक्शन भोजन का सेवन बढ़ा सकता है लेकिन एनपीवाई जितना प्रभावी नहीं है। ओरेक्सिन पीने, भोजन चाहने और चलने-फिरने की गतिविधि को भी बढ़ाता है।

ऑरेक्सिन प्रणाली और एनपीवाई प्रणाली द्विदिश रूप से जुड़े हुए हैं। ऑरेक्सिन का इंट्रासेरेब्रोवेंट्रिकुलर इंजेक्शन एनपीवाई अभिव्यक्ति को बढ़ा सकता है, और एनपीवाई वाई1 और वाई5 रिसेप्टर विरोधी ऑरेक्सिन इंजेक्शन के ऑरेक्सजेनिक प्रभाव को कम कर सकते हैं। GABA ऑरेक्सिन सक्रियण के नियमन में भी शामिल है। GABA न्यूरॉन्स सह-एक्सप्रेस ऑरेक्सिन, और ऑरेक्सिन न्यूरॉन्स GABA एगोनिस्ट द्वारा सक्रिय होते हैं।

ओरेक्सिन न्यूरॉन्स ग्लूकोज के प्रति संवेदनशील होते हैं और रक्त ग्लूकोज के स्तर में बदलाव के प्रति तेजी से प्रतिक्रिया करते हैं, जिससे वे एक प्रारंभिक हाइपोथैलेमिक कारक बन जाते हैं जो भोजन सेवन को ट्रिगर करता है। ग्लूकोज संवेदनशीलता ऑरेक्सिन को भोजन सेवन में परिवर्तन के प्रति अत्यधिक संवेदनशील बनाती है। भोजन का सेवन कम करने से एलएच में ऑरेक्सिन सांद्रता बढ़ जाती है, ऑरेक्सिन जीन अभिव्यक्ति और ऑरेक्सिन रिसेप्टर अभिव्यक्ति बढ़ जाती है। एनपीवाई की तरह, ऑरेक्सिन भी लेप्टिन के स्तर में बदलाव के प्रति संवेदनशील है। लेप्टिन ऑरेक्सिन जीन अभिव्यक्ति को रोकता है, इसलिए तृप्ति या बढ़े हुए मोटापे के कारण लेप्टिन में वृद्धि हाइपोथैलेमस में ऑरेक्सिन गतिविधि को रोकती है, जिसके परिणामस्वरूप भोजन का सेवन कम हो जाता है।