निर्माट्रेलविर एक एंटीवायरल दवा है जिसे फाइजर द्वारा मौखिक रूप से सक्रिय 3सी-जैसे प्रोटीज अवरोधक के रूप में विकसित किया गया है। यह निर्मट्रेलविर/रिटोनाविर संयोजन का हिस्सा है और इसका विपणन पैक्सलोविड ब्रांड नाम के तहत किया जाता है।
दवा
कोरोना वायरस प्रोटीज वायरल पॉलीप्रोटीन में कई स्थानों पर टूट जाते हैं, आमतौर पर ग्लूटामाइन अवशेषों के बाद। संबंधित मानव राइनोवायरस पर प्रारंभिक अध्ययनों से पता चला है कि लचीली ग्लूटामाइन साइड चेन को कठोर पाइरोलिडोन द्वारा प्रतिस्थापित किया जा सकता है। इन दवाओं को COVID-19 महामारी से पहले SARS सहित अन्य बीमारियों के लिए भी विकसित किया गया था। 2018 में, GC376 (एक प्रोड्रग GC373) का उपयोग पहले 100% घातक फ़ेलीन कोरोना वायरस रोग, फ़ेलीन संक्रामक पेरिटोनिटिस के इलाज के लिए किया गया था, जो फ़ेलीन कोरोनावायरस के कारण होता था। निर्माट्रेलविर और जीसी373 दोनों पेप्टाइड मिमेटिक्स हैं जो पी1 स्थिति में उपर्युक्त पाइरोलिडोन को साझा करते हैं और प्रतिस्पर्धी अवरोधक हैं; हालांकि, वे उत्प्रेरक सिस्टीन को बांधने के लिए क्रमशः नाइट्राइल और एल्डिहाइड का उपयोग करते हैं। फाइजर ने प्रतिक्रियाशील समूहों के रूप में नाइट्राइल और बेंज़ोथियाज़ोल-2-वाईएल कीटोन के साथ यौगिकों की दो श्रृंखलाओं का अध्ययन किया, जो अंततः नाइट्राइल पर आधारित थीं।
निर्माट्रेलविर को प्रारंभिक नैदानिक उम्मीदवार लुफोट्रेलविर को संशोधित करके विकसित किया गया था, जो एक सहसंयोजक प्रोटीज़ अवरोधक भी है, लेकिन इसका वारहेड हाइड्रोक्सीकेटोन का फॉस्फेट प्रोड्रग है। लूफ़ोट्रेलविर को अंतःशिरा प्रशासन की आवश्यकता होती है, इसके उपयोग को अस्पताल सेटिंग्स तक सीमित कर दिया जाता है। ट्रिपेप्टाइड प्रोटीन मिमेटिक्स के चरणबद्ध संशोधन के परिणामस्वरूप निमाट्राविर मौखिक प्रशासन के लिए उपयुक्त हो गया। मुख्य परिवर्तनों में हाइड्रोजन बांड दाताओं की संख्या को कम करना और एक कठोर बाइसिकल रिंग को शुरू करके घूमने योग्य बांडों की संख्या को कम करना शामिल है। अपरंपरागत अमीनो एसिड (विशेष रूप से "दो मिथाइल समूहों के साथ जुड़े साइक्लोप्रोपाइल रिंग"), जो पहले अवरोधकों में पाए जाने वाले ल्यूसीन अवशेषों की नकल करते हैं। इस अवशेष का उपयोग पहले बोसेप्रेविर के संश्लेषण में किया गया था। कॉम्बिनेटरियल केमिस्ट्री (हाइब्रिड कॉम्बिनेटरियल सब्सट्रेट लाइब्रेरी टेक्नोलॉजी) का उपयोग करते हुए, निमाप्रेविर की पी 3 स्थिति में उपयोग किए जाने वाले तृतीयक ल्यूसीन (संक्षिप्त नाम: टीएलई) को पहली बार SARS-CoV-2 3C को लक्षित करने वाली संभावित दवाओं में सर्वश्रेष्ठ गैर-शास्त्रीय अमीनो एसिड के रूप में पहचाना गया था। -प्रोटीज़ की तरह।)
हालाँकि, ल्यूसीन जैसे अवशेष ग्लाइसिन के साथ संपर्क के नुकसान का कारण बनते हैं। क्षतिपूर्ति करने के लिए, फाइजर ने मेथेनसल्फोनामाइड, एसिटामाइड और ट्राइफ्लूरोएसेटामाइड को जोड़ने की कोशिश की और पाया कि ट्राइफ्लूरोएसिटामाइड में उत्कृष्ट मौखिक जैवउपलब्धता थी।
रसायन विज्ञान और औषध विज्ञान
निर्मट्रेलविर के संश्लेषण का पूरा विवरण पहली बार फाइजर वैज्ञानिकों द्वारा प्रकाशित किया गया है।
अंतिम चरण में, संश्लेषित होमोचिरल एमिनो एसिड को युग्मन एजेंट के रूप में पानी में घुलनशील कार्बोडायमाइड ईडीसीआई का उपयोग करके होमोचिरल एमिनोमाइड से जोड़ा जाता है। परिणामी मध्यवर्ती को एमाइड समूह को उत्पाद नाइट्राइल में निर्जलित करने के लिए बर्गेस अभिकर्मक के साथ इलाज किया जाता है।
निर्माट्रेलविर एक सहसंयोजक अवरोधक है जो कैसपेज़ के उत्प्रेरक सिस्टीन (Cys145) अवशेषों से सीधे जुड़ता है।
सह-पैकेजित दवा निर्माट्रेलविर/रिटोनाविर में, रीतोनवीर साइटोक्रोम एंजाइम अवरोध के माध्यम से निर्माट्रेलविर के चयापचय को धीमा कर देता है, जिससे प्राथमिक दवा की परिसंचारी सांद्रता बढ़ जाती है। इस प्रभाव का उपयोग एचआईवी थेरेपी में भी किया जाता है, जहां इसके फार्माकोकाइनेटिक्स को बढ़ाने के लिए रटनवीर को एक अन्य प्रोटीज अवरोधक के साथ जोड़ा जाता है।
लाइसेंस
नवंबर 2021 में, फाइजर ने संयुक्त राष्ट्र समर्थित ड्रग पेटेंट पूल के साथ एक लाइसेंसिंग समझौते पर हस्ताक्षर किए, जिससे 95 देशों में निर्मट्रेलविर का उत्पादन और बिक्री की अनुमति मिल गई। फाइजर ने कहा कि समझौता स्थानीय दवा निर्माताओं को "वैश्विक आबादी तक अधिक पहुंच को बढ़ावा देने के लक्ष्य के साथ" गोलियों का उत्पादन करने की अनुमति देगा। हालाँकि, समझौते में ब्राज़ील, चीन, रूस, अर्जेंटीना और थाईलैंड सहित प्रमुख COVID-19 प्रकोप वाले कई देशों को शामिल नहीं किया गया है।
अनुसंधान
निर्मट्रेलविर पर शोध 16 मार्च, 2020 को शुरू हुआ, जब फाइजर ने आधिकारिक तौर पर अपने कैम्ब्रिज, मैसाचुसेट्स में एक परियोजना शुरू की, जिसमें सीओवीआईडी -19 के इलाज के लिए एक एंटीवायरल दवा विकसित करने की सुविधा थी। [ 22 जुलाई, 2020 को, फाइजर केमिस्ट पहली बार निर्मट्रेलविर को संश्लेषित करने में सक्षम थे, हालांकि उस समय का महत्व स्पष्ट नहीं था, क्योंकि यह उस सप्ताह संश्लेषित 20 दवा उम्मीदवारों में से एक था। 1 सितंबर, 2020 को, फाइजर ने चूहों में एक फार्माकोकाइनेटिक अध्ययन पूरा किया जिसमें दिखाया गया कि निमाप्रेविर को मौखिक रूप से प्रशासित किया जा सकता है। प्रयोगशाला अध्ययनों और नैदानिक परीक्षणों में उपयोग की जाने वाली दवाओं का वास्तविक संश्लेषण ग्रोटन, कनेक्टिकट में फाइजर की सुविधा में होता है।
फरवरी 2021 में, फाइजर ने न्यू हेवन, कनेक्टिकट में अपनी नैदानिक अनुसंधान इकाई में पीएफ-07321332 (निर्माट्रेलविर) का कंपनी का पहला चरण I परीक्षण शुरू किया। केमिस्ट्री एंड इंजीनियरिंग न्यूज़ के अनुसार, दवा "एक विचार से 12 महीनों में पहले मानव नैदानिक परीक्षण तक पहुंच गई - एक कस्टम दवा उम्मीदवार को वितरित करने की अविश्वसनीय गति।
