什麼是食慾素(下視丘分泌素)?

無所不在

食慾素存在於許多組織中,包括下視丘、脊髓、感覺神經節、胰臟、腦下垂體、腎上腺、唾液腺和淚腺。食慾素的含量可以很容易地在血液、尿液和腦脊髓液中測量。食慾素參與多種生物功能,包括覺醒、睡眠、食物和液體攝取、疼痛和記憶。食慾素也與葡萄糖代謝的調節有關。食慾素似乎無所不在,具有多種生物學功能。進一步的研究可能會發現這種相對較新的神經肽的更多功能。它可以在不久的將來發揮治療作用。

食慾素-A 和食慾素-B

食慾素(也稱為下視丘分泌素)於 1998 年透過反向藥理學發現為兩個孤兒 G 蛋白偶聯受體的內源性配體。食慾素以兩種分子形式存在,食慾素-A 和食慾素-B,源自相同的130 個胺基酸殘基前體(前食慾素原)。Orexin-A 是一種 33 個胺基酸殘基勝肽,具有兩個在四足動物中完全保守的鏈內二硫鍵。Orexin-B 是一種線性 28 個胺基酸殘基勝肽。食慾素特異性結合食慾素受體OX1R 和 OX2R。Orexin-A 以高親和力結合 OX1R 和 OX2R,而 orexin-B 以類似的高親和力選擇性結合 OX2R。食慾素系統在調節進食和飲水行為、新陳代謝、睡眠-覺醒週期和內分泌系統中發揮作用。

可導致病理性疾病

食慾素具有多種作用並影響許多功能,包括自主調節、內分泌功能、食物攝取、食慾、覺醒和睡眠。食慾素及其受體存在於中樞神經系統以外的多種器官。這些分子參與多種生理機制。根據目前的發現,有強有力的證據支持它們在外圍的功能作用。此外,許多研究表明,食慾素勝肽表達或水平的紊亂可導致病理性疾病,例如遲發性肥胖、胰島素敏感性受損、高胰島素血症和腸道功能紊亂。然而,食慾素發揮作用的確切機制尚未完全了解。

下丘腦外側和穹窿週區域內的小神經元群產生的神經傳導物質

食慾素(也稱為下丘腦分泌素)是下丘腦外側 (LH) 和穹窿週 (PFA) 區域內的小神經元群產生的神經傳導物質。食慾素(orexin)這個名字源自希臘文根「食慾」(orexis)。食慾素勝肽已知透過其在一組受干擾的腦核中的作用來調節喚醒、覺醒、食物攝入和獎勵相關行為(有關評論,請參閱本書“腦肽”部分中的下丘腦分泌素/食慾素章節)。食慾素勝肽以兩種形式存在,均由前食慾素原裂解產生:食慾素-A(33 個胺基酸)和食慾素-B(28 個胺基酸)。Orexin-A 可以與 orexin-1 受體 (O×1R) 結合,並以較低的親和力與 orexin-2 受體 (O×2R) 結合,而 orexin-B 對 O×2R 具有優先的結合親和力。兩種食慾素受體均為 G 蛋白偶聯受體亞型,廣泛分佈於整個中樞神經系統。20由於缺乏有效且市售的 O×2R 拮抗劑,O×1R 上的食慾素-A 訊號傳導已得到更廣泛的研究,並且得到了更好的表徵。

食慾素神經元與參與食物攝取控制的下視丘中基底層結構相互連結。特別是,LH 中產生食慾素的神經元接收來自弓狀核的神經肽Y-/agouti 相關肽表達神經元的輸入,導致認為LH 食慾素神經元是參與促進的整合過程中的“二級”神經元。食物的攝取。然而,其他證據表明食慾素神經元可能充當「一級」神經元。在這種能力下,它們是代謝狀態的感測器,直接受到瘦素、葡萄糖和生長素釋放肽等循環因子的調節。食慾素神經元可能在神經肽和脂肪抑制訊號的複雜整合過程中呈現一級和二級特性,這些訊號對進食行為(即增加和減少食物攝取)發揮反調節作用。在進食行為方面,許多報告描述了食慾素-A 對食物攝取的促食慾特性。例如,腦室內 (icv) 施用食慾素-A 可增加囓齒類動物的食物攝取量。當給予選擇時,對大鼠施用食慾素將選擇性地增加首選飲食的攝取量,更具體地說,增加飽和脂肪含量高的飲食的攝取量。此外,食慾素 1 受體的藥理拮抗作用可有效阻斷食慾素 A 誘發的食慾亢進和行為飽足感。

調節睡眠/覺醒

大量證據支持內源性食慾素在調節睡眠/覺醒和代謝狀態中的作用。食慾素所有作用的核心是一致的發現,即在施用食慾素後會顯示多種壓力指標,而當食慾素的產生或作用受到損害時,一些壓力指標就會消失。在理解內源性食慾素系統的重要性方面已經取得了顯著的進展,這主要歸功於食慾素勝肽或受體妥協的轉基因模型的發展。特別是,orexin-ataxin-3 基因轉殖小鼠和大鼠的發展是我們了解這些勝肽對多種行為、內分泌和心血管系統的廣泛影響的能力的里程碑。現在,隨著選擇性 OX 1 R 拮抗劑和至少一種相對選擇性 OX 2 R 激動劑的出現,可以進一步闡明大腦中食慾素作用的位點和機制。由於勝肽的替代可以恢復基因改造動物的正常睡眠/覺醒模式,因此使用食慾素或食慾素類似物治療人類發作性睡病/猝倒症有很大希望。開發這些潛在治療策略的關鍵是認識負責食慾素對心血管和神經內分泌功能影響的受體亞型。顯然,與心血管控制和荷爾蒙釋放相關的潛在副作用是可能的,如果要測試食慾素對人體的治療效果,應該對其進行監測。

壓力和喚醒/睡眠

食慾素/下視丘分泌素神經元位於外側下視丘的穹窿週區域,對於維持清醒和行為喚醒是必要的。食慾素/下視丘分泌素勝肽或受體的缺失或減少會導致發作性睡病並猝倒。食慾素能神經元廣泛投射到前腦,包括大腦皮質、腦幹和脊髓,並且像乙醯膽鹼基底前腦系統一樣,食慾素能神經元投射到基底前腦的皮質下中繼。食慾素/下視丘分泌素調節多種促進覺醒的神經傳導物質系統,包括去甲腎上腺素能、組織胺能和血清素能神經元。食慾素能神經元在清醒時選擇性地放電,並在快速動眼睡眠和非快速動眼睡眠期間停止放電活動。在下視丘中,食慾素/下視丘分泌素的細胞外濃度和食慾素/下視丘分泌素mRNA表現也以晝夜方式變化。

增加飲酒、尋找食物和自發性活動

食慾素,也稱為下視丘分泌素,是一種引起食慾的 神經勝肽,參與睡眠-覺醒週期和進食的調節。兩種下視丘分泌素:食慾素 A(一種 28 個胺基酸的勝肽)和食慾素 B(一種 33 個胺基酸的勝肽)在 LH 中合成。食慾素與兩種食慾素受體亞型結合,VMH 和 Arc 中的 OX1-R 以及 PVN 和後腦的 OX2-R。將食慾素 A 和 B 注射到心室或下視丘可以增加食物攝取量,但不如NPY有效。食慾素也會增加飲酒、尋找食物和自發性活動。

食慾素系統與 NPY 系統雙向連結。腦室內注射食慾素可增加 NPY 表達,NPY Y1 和 Y5受體拮抗劑可降低注射食慾素的促食慾作用。GABA 也參與食慾素活化的調節。GABA 神經元共表達食慾素,且食慾素神經元被 GABA 激動劑活化。

食慾素神經元對葡萄糖敏感,對血糖水平的變化做出快速反應,使其成為觸發食物攝取的早期下丘腦因素。葡萄糖敏感性使食慾素對食物攝取量的變化高度敏感。食物攝取量的減少會導致 LH 中食慾素濃度增加、食慾素基因表現增加以及食慾素受體表現增加。與 NPY 一樣,食慾素也對瘦素水平的變化敏感。瘦素抑制食慾素基因表達,因此飽足感或肥胖增加導致的瘦素增加會抑制下視丘的食慾素活性,導致食物攝取量減少。

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