異位性皮膚炎與其他疾病之間的關聯

異位性皮膚炎 (AD) (濕疹) 是一種慢性發炎性皮膚病,與異質且經常變化的症狀和體徵有關。 AD 的症狀包括皮膚搔癢和疼痛,睡眠障礙與疲勞,以及心理健康症狀。 AD 的皮膚症狀包括紅斑(發紅)、苔蘚樣變(因長期摩擦而導致的皮膚紋路加重)、鱗屑、滲液或滲液以及癢疹(癢疹)結節。這些因素共同導致嚴重的功能障礙,限制了進行日常生活活動的能力,並導致社會心理困擾和恥辱。

然而,AD 的影響似乎不僅僅是「表面的」。許多患者患有共病感染,自體免疫,呼吸系統,神經精神系統,肌肉骨骼,甚至可能導致心血管疾病。有些作者想知道 AD 是否是一種全身性疾病,即除了直接的皮膚徵兆和症狀之外,其全球影響。這篇綜述將總結對與 AD 相關的共病健康障礙的理解的最新進展。

感染

AD 患者發生感染的潛在危險因子有很多,包括表皮脂質表現減少繼發的皮膚屏障功能障礙和抓撓造成的機械破壞,抗菌勝肽表現減少,異常的 Toll 樣受體訊號傳導和先天免疫,增加殖民化病變和非病變皮膚中的 金黃色葡萄球菌 ,以及使用局部和/或全身免疫抑制藥物(例如皮質類固醇、鈣調磷酸酶抑制劑等)。事實上,AD 和皮膚感染之間存在著眾所周知的關聯,例如皮膚感染。

最近的研究顯示 AD 也與皮膚外感染有關。首先,一項針對 2007-2008 年全國兒童健康調查 (NSCH) 中 91,642 名兒童的研究發現,患有 AD 的兒童復發性耳部感染的比例較高。隨後,一項針對2007 年全國健康訪視調查(NHIS) 的9,417 名兒童的研究發現,患有AD 的兒童(無論有或沒有特應性疾病)患有流感/肺炎、鼻竇感染、頭部或胸部感冒以及鏈球菌性咽喉炎的幾率明顯較高,而只有患有 AD 和其他特異性疾病的兒童出現疣的幾率較高。接下來,對2012 年NHIS 的34,613 名成年人進行的一項研究發現,患有AD 的成年人患有流感/肺炎、鏈球菌性咽喉炎、頭部或胸部感冒、鼻竇感染、胃腸炎和水痘的幾率明顯較高。這些基於人群的研究表明,皮膚外感染的風險持續增加。然而,他們採用的調查可能容易受到錯誤分類偏差的影響。也就是說,一些自我報告和/或照護者報告的 AD 受試者實際上可能患有不同的皮膚病。然而,先前的研究觀察到自我報告的 AD 和醫生診斷的 AD 之間具有良好的一致性。此外,我們進行了多中心研究,以驗證 NSCH 中使用的問題,並確定該問題對於 AD 的敏感性和特異性分別為 0.70 和 0.96。值得注意的是,這個問題具有很高的特異性,這意味著那些回答積極的人很可能患有 AD。因此,我們相信自我和/或照護者報告的 AD 對於流行病學研究來說是足夠有效的。儘管如此,人們可能會擔心對相應問題做出負面反應的 AD 患者會被錯誤分類。

最近,一項針對2002-2012 年全國住院患者研究(包括美國代表性醫院隊列(n=72,108,077 名成人出院患者))的研究發現,AD 與所檢查的38 例嚴重感染中的32 例顯著相關,包括皮膚、上呼吸道、下呼吸道或肺、心臟、腦、骨骼及胃腸道感染。影響最大的皮膚感染是皰疹性濕疹、丹毒和蜂窩性組織炎。皮膚外、多重器官和全身性感染包括腦炎、心內膜炎、感染性關節病變、小腸結腸炎和敗血症。 AD 與銀屑病以外的大多數感染的幾率較高,包括皰疹濕疹、丹毒、蜂窩性組織炎、單純皰疹和帶狀皰疹、急性咽炎、支氣管炎、心內膜炎和敗血症。

值得注意的是,由於檢測偏差(即人們在醫療系統中首次診斷後更有可能接受進一步診斷)和納入患有更嚴重疾病的患者,醫院資料集中更有可能發現合併症。然而,這些潛在的偏差在基於人群的研究中不太可能出現。將基於人群的研究和基於醫院的驗證性研究結合起來,發現患有 AD 的兒童和成人的皮膚外和全身感染率似乎更高。

幾個重要問題仍有待解答。首先,AD 感染(尤其是皮外感染)增加的確切機制是什麼?透過改善 AD 徵兆和症狀的長期控制,可以預防此類感染嗎?此類感染主要是醫源性的嗎?是否有其他有效預防 AD 嚴重感染的策略?未來的基礎科學、轉化和臨床研究目前正在進行中,有望闡明這些重要問題。

睡眠障礙

AD 患者睡眠障礙有許多潛在的危險因素,包括癢-抓循環、睡眠衛生不良、晝夜節律引起的搔癢改變,以及發炎細胞激素對睡眠調節的二次影響。

早期研究表明,兒童時期的睡眠品質嚴重受損和成人AD,整體睡眠時間減少,覺醒更頻繁且延長,整體睡眠效率下降,並且據報告白天功能障礙增加。體動記錄器和紅外線影片(睡眠的客觀測量)顯示,患有 AD 的成人和兒童均存在碎片化睡眠,夜間覺醒次數增多、覺醒時間延長、整體睡眠效率較低、抓撓時間增加以及夜間活動不安。

在兒童 AD 中,睡眠障礙是僅次於搔癢的第二大症狀就生活品質 (QOL) 而言,是最麻煩的因素之一。國際特應性濕疹生活研究進行了一項包括 1,098 名成年人的多中心問卷調查研究,發現患者平均有 8.4 晚睡眠中斷並伴有典型的 AD 發作,即每個患者每年約 81 天。 2012 年 NHIS 對 34,613 名成年人進行的一項研究發現,自述患有濕疹的美國成年人中有 25-33% 表示疲勞、白天經常嗜睡和經常失眠。自我報告患有濕疹的成年人也更有可能報告睡眠時間短或長。作者發現,濕疹和疲勞、嗜睡和失眠是整體健康狀況較差、病假天數和就診次數的重要預測因素,濕疹與睡眠症狀相結合比睡眠症狀或濕疹更可能導致更糟糕的結果獨自的。國家健康與營養調查(NHANES) 對5,563 名成年人進行的一項研究發現,患有AD 的美國成年人更常報告睡眠時間短、入睡困難、夜間醒來、清晨醒來以及睡眠期間腿部抽搐和腿部抽筋。並且更有可能感到不安,白天過度困倦,感覺睡眠不足。睡眠障礙可能會對 AD 患者產生非常不利的影響,包括學業和工作表現不佳、健康相關生活品質 (HRQOL) 受損,經濟負擔相當大,且心理障礙的風險增加、機車事故、工傷。總之,這些研究表明,睡眠障礙在 AD 患者中非常常見且造成負擔,因此需要對其進行幹預治療和預防。

此外,如下文所述,睡眠障礙可能是導致其他合併症健康狀況(包括心血管風險和事件)的主要驅動因素。

心血管危險因子和事件

AD患者心臟血管風險過高存在多種潛在危險因素,其中包括慢性睡眠障礙,久坐的體力活動,吸菸率較高和飲酒量,以及一些全身性治療(例如皮質類固醇和環孢素 A)的副作用。

多項研究發現,臨床和美國人群隊列中的兒童和成人 AD 與肥胖之間存在關聯。鑑於有大量關於該主題的已發表研究,我們進行了系統性回顧和統合分析,以確定 AD 和肥胖之間是否存在一致的關聯;30 項研究發現超重和/或肥胖的患者比正常體重的患者患 AD 的幾率更高。這些結果對於兒童和成人以及在北美和亞洲(但不是歐洲)進行的研究都很重要。這些結果提供了最高水準的證據來支持 AD、超重和肥胖之間的關聯。

睡眠障礙本身與心血管疾病和/或死亡風險增加有關。一項針對 13 項前瞻性研究(包括 122,501 名受試者)進行的統合分析發現,難以開始或維持睡眠或存在不安、睡眠不安的情況與心血管疾病或死亡的風險增加 45% 相關。另一項針對141 份報告(包括3,582,016 名受試者)的統合分析發現,睡眠時間短(每晚<7 小時)和長睡眠時間(每晚≥9 小時)均與全因死亡率和心血管事件增加相關。合乎邏輯的是,AD 中的睡眠障礙在心血管風險過高的發展中發揮著重要作用。

在一項關於 AD 與心血管風險關聯的開創性研究中,分析了 2010 年和 2012 年 NHIS 中 27,157 名和 34,525 名 18-85 歲成年人的數據。發現患有濕疹的成年人,開始吸煙的幾率較高且年齡較早,飲用酒精飲料的幾率較高,每日劇烈體力活動的幾率較低,過去一周劇烈體力活動的頻率較低,且II/III 級肥胖、高血壓、糖尿病前期、糖尿病及高膽固醇的盛行率。此外,自我報告的濕疹和睡眠障礙之間存在相當大的相關性,濕疹與疲勞、白天嗜睡或失眠有關,與單獨的濕疹相比,與肥胖、高血壓、糖尿病前期、糖尿病和膽固醇水平升高的可能性更大。這些結果在兩個隊列中都非常具有啟發性和可重複性,但 AD 和心血管危險因子是自我報告的,可能導致錯誤分類。

然後試圖確定 AD 與兒童高血壓之間的關聯。對 132 名患有活動性中度至重度 AD 的美國兒童和青少年以及 143 名健康對照者進行了一項基於兒科皮膚病實踐的多中心病例對照研究。發現中重度 AD 與中心性肥胖相關,根據體重指數 (BMI) 升高、腰圍≥85%、腰圍與身高之比≥0.5 來判斷。 AD 也與年齡、性別和身高百分位數較高的收縮壓和舒張壓有關。整體而言,AD,特別是嚴重/非常嚴重的 AD,與收縮壓≥90% 的較高幾率有關。一個有趣的觀察結果是,健康對照組的收縮壓和舒張壓升高與肥胖有關,但 AD 患者則不然。這表明 AD 中發生的血壓升高可能與肥胖無關。同樣有趣的是,AD 在西班牙裔/拉丁裔和亞洲患者中與較高的收縮壓尤其相關,這表明這些關聯中可能存在種族/民族差異。在解釋這些種族/族裔群體代表性不足的隊列研究時,這是一個重要的考慮因素。

然後試圖確定 AD 與吸菸之間的關聯在科學文獻中是否一致。為此進行了系統性回顧和統合分析(n=86 觀察性研究),發現 AD 與主動吸菸和被動吸菸的較高幾率相關,但與母親在懷孕期間吸菸無關。總之,這些結果提供了最高水準的證據,證明 AD 與主動和被動接觸香菸煙霧有關。

接下來試著確認 AD 與體力活動減少之間的關聯。首先對文獻進行了系統性回顧,以確定 AD 是否始終與體力活動減少相關。不幸的是,發現進行的研究很少,研究設計、方法嚴謹性和結果各不相同。很明顯,該領域需要進行更多研究。

因此研究了兒童 AD(以及氣喘和花粉症)與體力活動之間的關聯。分析了兩項橫斷面研究的數據,其中包括參加2003-2004 年和2007-2008 年NSCH 的133,107 名6-17 歲兒童,發現護理人員報告的濕疹,特別是嚴重濕疹,與劇烈體力活動的幾率降低有關。中度和重度濕疹以及與睡眠障礙(僅 0-3 晚睡眠充足)相關的濕疹與過去一年參與運動的幾率下降有關。嚴重濕疹和與睡眠障礙(僅 0-3 晚充足睡眠)相關的濕疹也與每天 5 小時或以上螢幕時間(電視和電玩)的幾率增加有關。這項研究的限制之一是身體活動是使用護理人員報告來評估的,這可能不準確。下一項研究分析了 2005-2006 年 NHANES 中 3,252 名 18-85 歲成年人的數據,日常身體活動是使用體動記錄儀(或加速度測量法)客觀測量的。發現 AD 與顯著較低的平均每日活動總數和較少的中度至劇烈體力活動有關,但與久坐時間或輕度體力活動無關。總之,這些數據表明,AD 與美國兒童和成人劇烈體力活動減少和/或久坐活動增加有關。

最後,鑑於觀察到心血管危險因子的增加,試圖確定 AD 是否與心血管疾病和事件發生率增加有關 本身。分析了來自三個美國人口隊列的數據:2005-2006 年 NHANES (n=4,970) 以及 2010 年 (n=27,157) 和 2012 年 (n=34,525) NHIS。在 NHANES 中,過去一年的彎曲濕疹(使用國際氣喘和兒童過敏研究對 AD 的定義)與冠狀動脈疾病、心臟病和充血性心臟衰竭的幾率顯著升高相關,但與中風無關,而在NHIS 2010 和2012 年,自我報告的1 年濕疹病史與冠心病、心絞痛、心臟病、其他心臟病、中風和外周血管疾病的幾率顯著升高有關。這些關聯在控制氣喘和花粉熱或體重指數、吸菸史、過去一年飲酒情況以及過去 30 天內劇烈活動作為協變量的多變量模型中仍然顯著。雖然這些結果在三個隊列中是可重複的,但 AD 和心血管危險因子是自我報告的,可能導致錯誤分類。

隨後對患有AD (n=31)、銀屑病(n=58) 和回顧性匹配對照(n=33) 的成人進行的研究發現,使用心臟電腦斷層掃描血管造影(CCTA ) 18-與正常人和乾癬患者相比,AD 成人的冠狀動脈樹節段模型和輕度單支血管疾病。然而,與 AD 患者相比,銀屑病患者有更多的冠狀動脈狹窄和三支血管或左主動脈疾病。這些結果表明,透過客觀評估,心血管風險會增加。

隨後,在一項大型台灣族群研究中,AD 被通報為缺血性中風的獨立危險因子。同樣,使用丹麥國家患者登記系統發現,患有嚴重 AD 的患者患心血管疾病的風險增加。然而,在控制社會經濟狀況、吸菸、共病和藥物使用的多變量模型中,這種關聯並不仍然顯著,這表明觀察到的心血管風險差異與生活方式因素有關,而不是與AD 相關的炎症有關。在最近一項針對美國女護士的研究中,非致命性中風與 曾經控制年齡的模型中是否有 AD 病史。然而,在控制高血壓、高膽固醇血症和糖尿病後,中風不再顯著。這表明這些心血管危險因子可能是 AD 中風增加的原因,並且可能是因果模型的一部分。相較之下,AD 與非致命性心肌梗塞無關。然而,這項研究有幾個主要局限性,包括缺乏對目前與既往 AD 病史的評估、缺乏對 AD 嚴重程度的評估,以及缺乏對美國人群的普遍適用性,因為它是基於一組女性護理師。正確解釋這些研究需要兩個要點。首先,AD 似乎透過多種心血管危險因子間接增加心血管疾病和事件的風險。也就是說,AD與肥胖、高血壓、高膽固醇、糖尿病、吸菸等的幾率或風險增加有關。這些都是心臟病的明確原因,似乎是AD與心血管疾病之間關聯的因果途徑。因此,丹麥的上述研究與護理師健康研究在控制心血管危險因子的多變量模型中顯示顯著相關性喪失,需要謹慎解釋。即使在這些研究中,AD 患者罹患心血管疾病和/或事件的風險也較高。然而,該風險是由心血管危險因子介導的。總的來說,大多數研究都支持 AD 與心血管風險增加之間至少存在間接甚至可能直接的關聯。

分析了 2002 年至 2012 年全國住院患者樣本的數據,其中包括美國所有住院患者中具有代表性的 20% 樣本(n=72,108,077 名成人)。發現 AD 與心血管風險和疾病的幾率顯著增加有關,類似於在牛皮癬、汗腺炎、天皰瘡和類天皰瘡中觀察到的情況。特別是,AD與高血壓、肥胖、充血性心臟衰竭、週邊血管疾病、週邊和血管動脈粥狀硬化、肺循環障礙、腦血管疾病的遲發效應和其他腦血管疾病的發生率增加有關。這項研究證實了醫生診斷的 AD 與心血管/腦血管疾病之間的關聯。然而,考慮到這是一個醫院隊列,納入的患者很可能患有更嚴重的 AD。

總之,上述研究的結果顯示 AD 與心血管風險增加有關。這種關聯可能是多因素的,其中包括慢性睡眠障礙、體力活動減少以及吸煙和飲酒增加等。儘管越來越多的證據支持AD 與心血管疾病之間的關聯,但仍有許多重要問題存在。 AD 患者的心血管風險過高是否可以改變?也就是說,是否可以實施一種或多種幹預措施來降低 AD 患者的心血管風險?優化控制 AD 徵兆和症狀能否降低 AD 患者心血管疾病的風險?未來的研究需要回答這些問題並有可能改善 AD 患者的整體健康結果。這是一個令人興奮且快速發展的研究領域。

其他注意事項

值得注意的是,對於某些結果而言,AD 與心血管及其他合併症之間的關聯效應大小適中(優勢或風險比≤2)。也就是說,只有一小部分 AD 患者實際上可能會出現這些合併症。此外,重要的是要考慮到非常大的資料集(例如上述研究中使用的資料集)即使具有適度的效應大小,也無法檢測到顯著的關聯。因此,不同的關聯必須能夠在多個隊列、研究設計和方法中重現。值得注意的是,大多數上述關聯已在多個隊列或研究中重現。然而,仍存在的關鍵問題是如何識別或預測那些具有較高各種合併症風險的患者亞群。

結論

AD 與許多共病健康狀況相關,包括皮膚外、多重器官和全身感染以及心血管疾病。總之,這些都顯示 AD 確實是一種全身性疾病。這些共病的根源可能是多因素的,具有皮膚屏障破壞、免疫失調、嚴重症狀負擔和醫源性併發症的綜合影響。許多這些合併症與 AD 的嚴重程度和疾病控制不充分直接相關。因此,許多這些合併症可能具有臨床相關性,可以透過優化 AD 控制來預防或減輕。另一方面,其中一些合併症可能是無法避免的。儘管如此,它們仍然可能對 AD 患者的健康構成重大危害,因此需要加強監測、早期發現和管理。仍需要大量研究來更好地加深我們對 AD 與其許多共存健康狀況之間關係的理解。最後,確定可能預防或減輕 AD 患者感染和心血管風險增加的治療和/或其他策略至關重要。

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