Nirmatrelvir是辉瑞公司开发的一种抗病毒药物，可作为口服活性3C 样蛋白酶抑制剂。 它是nirmatrelvir/ritonavir组合的一部分，以 Paxlovid 品牌销售。
制药
冠状病毒蛋白酶切割病毒多蛋白中的多个位点，通常是在谷氨酰胺残基之后。 早期对相关人类鼻病毒的研究表明，柔性谷氨酰胺侧链可以被刚性吡咯烷酮取代。 这些药物在COVID-19 大流行之前针对包括SARS在内的其他疾病进行了进一步开发。 2018 年，当GC376（一种前药GC373) 用于治疗以前 100% 致死的猫冠状病毒病，猫传染性腹膜炎，由猫冠状病毒引起。 Nirmatrelvir 和 GC373 都是肽模拟物，在 P1 位共享上述吡咯烷酮，是竞争性抑制剂；然而，他们分别使用腈和醛来结合催化半胱氨酸。 Pfizer 研究了两个系列的化合物，分别以腈和苯并噻唑-2-基酮作为反应基团，并最终选择腈。
Nirmatrelvir 是通过对早期临床候选药物 lufotrelvir 的改进而开发的，它也是一种共价蛋白酶抑制剂，但其弹头是羟基酮的磷酸盐前药。 Lufotrelvir 需要静脉内给药，将其使用限制在医院环境中。 三肽蛋白模拟物的逐步修饰导致了适合口服给药的尼马曲韦。 关键变化包括减少氢键供体的数量，以及通过引入刚性双环来减少可旋转键的数量 非常规氨基酸（特别是“带有两个甲基的稠合环丙基环 ” ），它模拟了早期抑制剂中发现的亮氨酸残基。 该残留物以前曾用于合成波普瑞韦。 使用组合化学（hybrid combinatorial substrate library technology ）首次将尼马瑞韦P3 位使用的叔亮氨酸（简称：Tle）鉴定为潜在靶向SARS-CoV-2 3C 样蛋白酶药物中的最佳非经典氨基酸 ）。
然而，亮氨酸样残留物导致附近失去与甘氨酸的接触。 作为补偿，辉瑞尝试添加甲磺酰胺、乙酰胺和三氟乙酰胺，并发现三氟乙酰胺中的三氟乙酰胺具有优异的口服生物利用度。
化学和药理学
nirmatrelvir 合成的全部细节由辉瑞公司的科学家首次发表。
在倒数第二步中，使用水溶性碳二亚胺EDCI作为偶联剂，将合成的同手性 氨基酸与同手性氨基酰胺偶联。 然后用Burgess 试剂处理所得中间体，将酰胺基团脱水为产物的腈。
Nirmatrelvir 是一种共价抑制剂，直接与半胱氨酸蛋白酶的催化半胱氨酸( Cys145 )残基结合。
在联合包装的药物nirmatrelvir/ritonavir中，ritonavir通过细胞色素酶抑制作用减缓 nirmatrelvir 的代谢，从而增加主要药物的循环浓度。 这种作用也用于HIV 治疗，其中利托那韦与另一种蛋白酶抑制剂联合使用以同样增强其药代动力学。
许可
2021 年 11 月，辉瑞与联合国支持的药品专利池签署了一项许可协议，允许nirmatrelvir在 95 个国家生产和销售。 辉瑞公司表示，该协议将允许当地药品制造商生产药丸，“目的是促进更多地接触全球人口”。 但是，该协议不包括巴西、中国、俄罗斯、阿根廷和泰国等几个发生重大 COVID-19 疫情的国家。
研究
导致 nirmatrelvir 的研究始于 2020 年 3 月 16 日，当时辉瑞在其位于马萨诸塞州剑桥的工厂正式启动了一个项目，以开发用于治疗 COVID-19 的抗病毒药物。 [2020 年 7 月 22 日，辉瑞的化学家们首次能够合成 nirmatrelvir，尽管当时还不清楚那一刻的重要性，因为它只是那周合成的 20 种候选药物之一。 2020 年 9 月 1 日，辉瑞公司完成了一项大鼠药代动力学研究，证明尼马瑞韦可以口服给药。 用于实验室研究和临床试验的药物的实际合成是在辉瑞公司位于康涅狄格州格罗顿的工厂进行的。
2021 年 2 月，辉瑞在其位于康涅狄格州纽黑文的临床研究部门启动了公司的PF-07321332（nirmatrelvir）的第一个I 期试验。 据《化学与工程新闻》报导，该药物“在 12 个月内从一个想法发展到第一个人体临床试验——交付定制候选药物的速度惊人。
