腫瘤治療的新挑戰
近十年來，免疫檢查點抑制劑（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）改變咗癌症治療格局。當中 PD-1/PD-L1 抑制劑 已經成為多種腫瘤的一線或二線療法，而 VEGF 抑制劑 亦係抗血管生成治療嘅核心藥物。
然而，臨床數據顯示，雖然 PD-(L)1 + VEGF「雙抗」 喺無進展生存期（PFS）上帶來顯著改善，但總生存期（OS）嘅提升仍未算理想，患者長期存活嘅需求仲有距離。
由「雙抗」走向「三抗」
所謂 PD-(L)1/VEGF「三抗」，即係喺原有「雙抗」基礎上，再加一個新靶點。透過多靶點協同，希望實現「1+1+1 > 3」嘅效果。
目前較常見嘅設計包括：
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PD-(L)1/VEGF/TGF-β 三抗
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PD-(L)1/VEGF/CTLA-4 三抗
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PD-(L)1/VEGF/Gremlin-1 三抗
呢啲新一代多抗，目的係 加強免疫反應、抑制腫瘤血管新生、改善腫瘤微環境，從而提升患者嘅總生存期。
Gremlin-1：潛力巨大嘅新靶點
以 創勝集團（Transcenta） 研發嘅 TST786 三抗 為例，除咗針對 PD-1 + VEGF，仲加咗 Gremlin-1：
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抑制腫瘤轉移：Gremlin-1 作為 BMP 信號通路嘅拮抗劑，會令細胞失去抑制增殖能力，推動癌症轉移。抑制佢有望減低腫瘤擴散。
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抗血管生成升級：Gremlin-1 同 VEGF 一樣具促血管生成作用，阻斷後或可進一步切斷腫瘤營養供應。
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改善腫瘤微環境：Gremlin-1 過度表達會引起纖維化，形成免疫細胞難以滲透嘅屏障。阻斷後，可令免疫細胞重新浸潤腫瘤，提高免疫治療敏感性。
因此，Gremlin-1 被視為有潛力將「冷腫瘤」變「熱腫瘤」，打破免疫治療耐藥嘅困局。
適應症探索：結直腸癌與前列腺癌
現時 PD-(L)1/VEGF「三抗」 主要聚焦肺癌、乳腺癌等常見腫瘤。不過，Gremlin-1 相關研究提示，喺某啲難治癌種可能更具突破性：
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結直腸癌（MSS-CRC）：Gremlin-1 抑制劑可逆轉免疫耐受，提高 T 細胞浸潤。臨床前數據顯示，單抗或聯合治療均有抗腫瘤活性。
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去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）：Gremlin-1 高表達與耐藥及短 OS 有關。研究發現，抗 Gremlin-1 抗體聯合 恩扎盧胺（Enzalutamide） 治療顯示強協同效應，甚至有潛力恢復雄激素通路敏感性。
臨床與市場前景
目前，全球已經有 近 20 款 PD-(L)1/VEGF 三抗候選藥物 處於臨床或臨床前階段，其中 中國藥企主導 研發。
國際大藥企（如百時美施貴寶、輝瑞、BioNTech）已經投資數十億美元於「雙抗」項目，而「三抗」被視為下一代 IO 熱點。若臨床數據理想，三抗藥物或有機會刷新 中國創新藥出海紀錄，並成為腫瘤免疫治療嘅重要支柱。
結語
PD-(L)1/VEGF「三抗」代表咗腫瘤免疫治療嘅新一輪升級。通過引入 Gremlin-1 等新靶點，不單止加強抗腫瘤作用，仲有潛力突破免疫耐藥，令更多癌症患者受惠。未來幾年，隨住臨床數據逐步釋放，我哋可能會見證到真正意義上「多靶點協同」嘅新世代抗癌藥誕生。
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