褪黑素

背景

褪黑激素是一種生物胺(biogenic amine),存在於動物、植物和微生物中。在哺乳動物中,褪黑激素是由松果體(pineal gland)產生的。松果體是一個小的內分泌腺,大約有米粒大小,形狀像一個松果,位於大腦的中心,但在血液之外: 血腦屏障。褪黑激素的分泌在黑暗中增加,在光照下減少,從而調節包括睡眠-覺醒週期在內的多種生物功能的晝夜節律。特別是,褪黑激素通過化學作用引起困倦和降低體溫來調節睡眠-覺醒週期。褪黑激素還與情緒、學習和記憶、免疫活動、做夢、生育和生殖的調節有關。褪黑激素也是一種有效的抗氧化劑。

褪黑激素的大部分作用是通過褪黑激素受體的結合和激活來介導的。患有自閉症譜系障礙 (ASD) 的人的褪黑激素水平可能低於正常水平。2008 年的一項研究發現,ASD 患者未受影響的父母的褪黑激素水平也較低,而且這種缺陷與 ASMT 基因的低活性有關,該基因編碼褪黑激素合成的最後一種酶。褪黑激素的減少也被認為是夜班工人癌症發病率顯著升高的一個可能因素。

化學式

C 13 H 16 N 2 O 2

藥理

口服用於治療時差、失眠、輪班工作障礙、盲人晝夜節律紊亂(療效證據)以及苯二氮卓類和尼古丁戒斷。

有證據表明,褪黑激素可能對治療失明兒童和成人的晝夜節律睡眠障礙有效。它已獲得 FDA 孤兒藥地位,作為這種用途的口服藥物。許多研究表明,褪黑激素可能有效治療患有智力低下、自閉症和其他中樞神經系統疾病的兒童和青少年的睡眠-覺醒週期障礙。它似乎會減少患有發育障礙(例如腦癱、自閉症和智力低下)的兒童入睡的時間。它還可以改善與各種睡眠-覺醒週期紊亂相關的繼發性失眠。

藥效學

褪黑激素是一種通常在松果體中產生並釋放到血液中的激素。必需氨基酸 L-色氨酸(L-tryptophan)是合成褪黑激素的前體。它有助於調節睡眠-覺醒週期或晝夜節律。褪黑激素的產生受黑暗刺激而受光抑制。高水平的褪黑激素會導致睡眠,因此服用這種藥物可以對抗失眠和時差。MT1 和 MT2 受體可能是治療晝夜節律和非晝夜節律睡眠障礙的目標,因為它們在 SCN 內的藥理學和功能上存在差異。SCN 負責維持 24 小時循環,調節從睡眠到免疫功能的許多不同身體功能

作用機制

黑激素是色氨酸(tryptophan)的衍生物。它與1A 型褪黑激素受體結合,然後作用於腺苷酸環化酶並抑制 cAMP 信號轉導途徑。褪黑激素不僅抑制腺苷酸環化酶(adenylate cyclase),還激活磷酸酶 C(phosphilpase C)。這增強了花生四烯酸(arachidonate)的釋放。通過與褪黑激素受體 1 和 2 結合,下游信號級聯在體內產生各種影響。褪黑激素受體是 G 蛋白偶聯受體,在身體的各種組織中都有表達。人體中有兩種受體亞型,褪黑激素受體 1 (MT1) 和褪黑激素受體 2 (MT2)。褪黑激素和褪黑激素受體激動劑,在市場上或在臨床試驗中,都結合併激活這兩種受體類型。激動劑與受體的結合已經研究了二十多年或自 1986 年以來。它有些人知道,但仍然沒有完全理解。當褪黑激素受體激動劑結合併激活它們的受體時,它會引起許多生理過程。MT1 受體在中樞神經系統 (CNS) 的許多區域表達:下丘腦視交叉上核 (SNC)、海馬、黑質、小腦、中樞多巴胺能通路、腹側被蓋區和伏隔核。MT1 還在視網膜、卵巢、睾丸、乳腺、冠狀循環和主動脈、膽囊、肝臟、腎臟、皮膚和免疫系統中表達。MT2 受體主要在 CNS 中表達,也在肺、心臟、冠狀動脈和主動脈組織、子宮肌層和顆粒細胞、免疫細胞、十二指腸和脂肪細胞中表達。褪黑激素與褪黑激素受體的結合激活了一些信號通路。MT1受體激活抑制腺苷酸環化酶,其抑制引起非激活的漣漪效應;從減少環磷酸腺苷 (cAMP) 的形成開始,然後逐漸降低蛋白激酶 A (PKA) 活性,這反過來又會阻礙 cAMP 響應元件結合蛋白(CREB ​​結合蛋白)磷酸化為 P-CREB。MT1 受體還激活磷脂酶 C (PLC),影響離子通道並調節細胞內的離子通量。褪黑激素與 MT2 受體的結合會抑制腺苷酸環化酶,從而減少 cAMP 的形成。它還阻礙鳥苷酸環化酶,從而阻礙環鳥苷單磷酸 (cGMP) 的形成。與 MT2 受體的結合可能會影響 PLC,從而增加蛋白激酶 C (PKC) 的活性。

吸收

褪黑激素的吸收和生物利用度差異很大。

代謝

肝臟代謝為至少 14 種已鑑定代謝物(在小鼠尿液中鑑定):6-羥基褪黑激素葡萄醣醛酸、6-羥基褪黑激素硫酸鹽、N-乙酰5-羥色胺葡萄醣醛酸、N-乙酰5-羥色胺硫酸鹽、6-羥基褪黑激素、2-氧代褪黑激素、3-羥基褪黑激素、褪黑激素、褪黑激素環狀褪黑激素、環狀 N-乙酰5-羥色胺葡萄醣醛酸苷、環狀 6-羥基褪黑激素、5-羥基吲哚-3-乙醛、二羥基褪黑激素及其葡萄醣醛酸結合物。6-Hydroxymelatonin glucuronide 是小鼠尿液中的主要代謝物(佔尿液中褪黑激素總代謝物的 65-88%)。

半衰期

35 至 50 分鐘

毒性

口服時一般耐受良好。最常見的副作用,白天嗜睡、頭痛和頭暈,似乎與安慰劑的發生頻率相同。其他報告的副作用包括短暫的抑鬱症狀、輕度震顫、輕度焦慮、腹部痙攣、易怒、警覺性降低、意識模糊、噁心、嘔吐和低血壓。

成人安全:有證據表明,如果使用得當,以口服和腸胃外形式使用長達兩個月可能是安全的。一些證據表明,它可以在某些患者中安全地口服使用長達 ​​9 個月。如果使用得當,局部使用也可能是安全的。兒童安全性:褪黑激素似乎可以安全地用於參加短期臨床試驗的少數兒童。然而,基於兒童的發育狀態,對兒童安全的擔憂已經出現。與 20 歲以上的成年人相比,20 歲以下的人會產生高水平的褪黑激素。褪黑激素水平與性腺發育呈負相關,據認為,外源性服用褪黑激素可能會對性腺發育產生不利影響。懷孕期間的安全性:口服或腸胃外給藥的高劑量褪黑激素可能會抑制排卵。不建議用於懷孕或試圖懷孕的人。哺乳期間的安全性:不推薦,因為尚未確定安全性。褪黑激素水平與性腺發育呈負相關,據認為,外源性服用褪黑激素可能會對性腺發育產生不利影響。懷孕期間的安全性:口服或腸胃外給藥的高劑量褪黑激素可能會抑制排卵。不建議用於懷孕或試圖懷孕的人。哺乳期間的安全性:不推薦,因為尚未確定安全性。褪黑激素水平與性腺發育呈負相關,據認為,外源性服用褪黑激素可能會對性腺發育產生不利影響。懷孕期間的安全性:口服或腸胃外給藥的高劑量褪黑激素可能會抑制排卵。不建議用於懷孕或試圖懷孕的人。

哺乳期間的安全性:不推薦,因為尚未確定安全性。

藥物相互作用

1,2-苯二氮卓 當褪黑激素與 1,2-苯二氮卓聯合使用時,不良反應的風險或嚴重程度會增加。
阿巴美吡 與阿巴美吡合用可使褪黑激素的血清濃度升高。
阿巴西普 與阿巴西普合用時,褪黑激素的代謝會增加。
阿比特龍 與阿比特龍合用時,褪黑激素的血清濃度可升高。
阿坎酸 與褪黑激素合用時,阿坎酸的排泄量會減少。
醋香豆素 當與褪黑激素合用時,醋硝香豆素的代謝會降低。
對乙酰氨基酚 與對乙酰氨基酚合用可降低褪黑激素的代謝。
乙酰唑胺 當乙酰唑胺與褪黑激素聯合使用時,不良反應的風險或嚴重程度會增加。
乙酰吩嗪 當乙酰吩嗪與褪黑激素聯合使用時,不良反應的風險或嚴重程度會增加。

食物相互作用

避免飲酒。攝入酒精可能會降低褪黑激素的作用。
飯後服用。進食後服用褪黑激素會減慢吸收並降低褪黑激素的 Cmax。

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