在过去的几十年中，包括过敏和气喘在内的免疫相关疾病的盛行率逐渐增加。 越来越多的证据表明，环境影响在塑造早期免疫成熟（包括宿主对过敏原的反应）方面发挥决定性作用。 因此，免疫相关疾病的增加被认为受到不利的环境变化的影响，包括与西方/工业化/城市相关生活方式的进步相关的有害暴露的增加和保护性暴露的丧失。 生活方式和环境的快速变化在某种程度上挑战了健康人体免疫系统的调节能力，促使人们越来越关注识别和评估有害和保护因素。
本综述总结了目前关于具有有害或保护作用的环境因素及其不同暴露途径的知识。 此外，也简要概述了体内研究中环境因素与免疫系统先天和适应性成分相互作用的最新发现，分别针对一种保护性环境因素和一种有害环境因素进行了示例。
接触途径
人体有机体不断受到外在环境的各种生物、化学和物理影响。
从概念上讲，累积的终生环境暴露和相关的生理反应被称为影响健康、行为和生理的人类暴露组。 在人类中，一些有效的屏障器官调节对主要透过皮肤、黏膜组织和吸入进入的环境暴露的反应。 重要的是，微生物群参与生命早期局部免疫区室的印记，从而促进对抗原的免疫耐受性和伤口愈合。
皮肤暴露
皮肤的多层和机械屏障控制环境物质的渗透，从而保护有机体免受与暴露相关的影响。 物理防御机制，包括毛囊、皮肤腺和血管形成的屏障的功能完整性，可防止外部因素进入全身和影响。 与外部环境接壤的最外层屏障，即角质层，由紧密连接的分化角质形成细胞组成，执行第一防御先天免疫功能。 此外，先天性和适应性免疫细胞，包括真皮和表皮树突细胞、巨噬细胞、淋巴球、肥大细胞以及补体因子，都参与皮肤的免疫反应。 然而，透过完整且功能性的真皮上皮屏障吸收皮肤渗透物质是可能的。
黏膜组织暴露
眼睛和鼻子、上呼吸道、胃肠道 (GIT) 和泌尿生殖道的黏膜表面完整性和黏液分泌对于阻止扩散和介导入侵污染物的消除至关重要。 功能失调的黏膜上皮屏障与抗原入侵、上皮细胞发炎活化、导致过敏性疾病发生的过敏反应有关。
透过饮食、吸入或其他干预措施摄取的颗粒而暴露于外部环境的胃肠道表现出由紧密连接的上皮细胞形成的屏障，内衬粘液和微生物群。 然而，暴露于有害因素会介导肠道屏障缺陷，导致微生物上皮易位并引发发炎免疫反应。 黏膜组织进一步暴露于吸入的颗粒物，空气中循环的物质被鼻腔内的鼻毛和纤毛敲击，避免更深地渗透到气管。 杯状细胞和气管和支气管内衬的毛发状纤毛分泌的黏液捕获异物，并透过持续的纤毛运动将它们向外推出。 尽管有这些高效的机制，直径≤10微米的颗粒物（PM10）到达上呼吸道，超细颗粒（PM0.1）甚至可以深入肺部，影响肺泡和局部微生物群，穿透肺部穿过肺上皮屏障 并进入全身血液循环。 吸入暴露的程度取决于吸入物质的大小和渗透能力、室内外空气品质以及初步的器官损伤。
具有免疫反应潜力的环境因素
影响人体有机体的环境暴露包括小颗粒和化学残留物、物理影响、微生物、地理位置以及生活方式的选择。
根据暴露时间、程度和剂量，环境因素可以引发免疫增强或免疫抑制反应。 重要的是，环境暴露在人的一生中会不断累积，并可能导致延迟反应。 重要的是，有证据表明，环境影响的组合（例如木材烟雾和柴油颗粒的组合）将以相加或协同的方式发挥作用。 为了简洁起见，我们在这里回顾单一环境因素的免疫反应效应，并且不会讨论环境影响组合的影响。
一些环境因素对免疫启动和功能以及疾病预防有益影响，例如植物性生物气溶胶和灰尘。 具体来说，与农场相关的暴露会诱发抗发炎免疫反应，减轻过敏和自体免疫反应，如果发生在产前或生命早期，还可以降低罹患自体免疫疾病的风险。 其他具有有益免疫调节特性的天然存在的生物活性化合物包括多酚，这些多酚被细分为类黄酮和非类黄酮，并显示出抗神经发炎潜力并减轻发炎相关的忧郁症状。
相较之下，PM等空气污染物（一种由固体和液体、有机和无机颗粒组成的复杂空气悬浮物）以及奈米粒子（小尺寸（1-100 nm）的环境污染物）会 对免疫活性和功能产生负面影响。 在小鼠中，慢性超细悬浮微粒 (PM2.5)、柴油引擎废气颗粒和工程奈米颗粒诱导了系统性和神经发炎免疫反应。 在人类中，孕产妇接触与交通相关的空气污染物，如氮氧化物、PM 和臭氧 (O3)，与新生儿发炎细胞因子水平升高有关，损害免疫系统发育和产后免疫功能。 其他具有免疫反应性的空气传播因子
潜在的发炎包括香烟烟雾、有机农业粉尘和微塑胶。 在人类血清中检测到的化学物质，即多氟烷基物质和全氟烷基物质（PFAS），与疫苗诱发的抗体反应受损有关。 然而，最近一篇关于 PFAS 的免疫调节和暴露的综述文章的作者得出结论，由于 PFAS 暴露的免疫调节作用的结果不一致，因此需要更多的证据。 此外，产前接触作为内分泌干扰物的邻苯二甲酸盐与小鼠的雄性生殖障碍有关。 很少有临床研究表明邻苯二甲酸酯代谢物可以穿过胎盘屏障，随后损害人类男性胎儿的生殖器发育。 此外，儿童接触环境邻苯二甲酸盐与过敏症状有关，如异位性皮肤炎、气喘和过敏性鼻炎。 化学接触也会影响对完整宿主免疫功能至关重要的微生物群。 在儿童中，化学暴露与生命早期微生物群发育的改变有关，可能有利于免疫功能的改变以及以后生活中的相关疾病，例如气喘。 整体而言，在脆弱的发育时期，环境暴露尤其重要，而在子宫内或新生儿中，环境暴露会改变免疫成熟、功能和发育。
环境因素对先天性和适应性免疫反应的影响
由于环境因素的可变性，以下段落旨在以示例的方式重点关注哮喘和过敏性疾病的每种保护因素和有害因素之一。 关于保护性，世界各地的多项流行病学研究表明，在农场长大的儿童气喘和过敏性疾病的盛行率显著降低，这种现像被称为「保护性农场效应」。 其中，与牲畜和饲料的接触、原乳的消费和微生物多样性至关重要。 与哈特派儿童相比，环境介导的过敏和气喘保护作用在阿米甚儿童中得到了强有力的体现（气喘盛行率分别为 5.2% 和 21.3%）。 尽管地理和遗传背景相似，但这两个群体的农业生活方式有所不同，阿米甚人采用传统农业，而哈特派则采用高度工业化的做法。 这些农村农业环境的保护能力已经与多种免疫成分有关。 关于免疫系统的先天部分，农场暴露与树突状细胞 (DC) 的功能特性改变有关，树突细胞是首先接触环境因素并因此影响 T 细胞反应的细胞。 透过降低与农业生活方式相关的骨髓树突状细胞(mDC) 比例而产生的免疫调节作用与感知先天免疫受体的病原体表达显著升高相一致，例如Toll 样受体(TLR)2、TLR7 , TLR8 和分化簇。
此外，肿瘤坏死因子α诱导蛋白3 (TNFAIP3) 基因中单核苷酸多态性rs2230626 的基因与环境相互作用可能与农场长大的儿童的哮喘和过敏保护作用有关相关环境。 关于免疫系统的适应性分支，农场儿童的淋巴细胞增殖减少，早期（在子宫内）接触农业生活方式与调节性 T 淋巴细胞 (Treg) 数量以及 Treg 功能之间呈正相关。 然而，免疫转换导致学龄农场儿童的 Treg 水平较低，这表明在早期健康免疫成熟过程中存在一个关键窗口，无论是在灵活性和变异性方面，还是在免疫时机方面。 此外，农场暴露与T 辅助淋巴细胞(TH)1 主导细胞因子谱相关，其中白细胞介素(IL)-12、肿瘤坏死因子α (TNF-α) 和干扰素γ (IFN-γ) 水平升 高，同时水平降低TH2 细胞因子IL-5。
因此，近几十年来气喘盛行率的迅速增加可能部分是由于城市化生活方式逐渐占主导地位，以及暴露于可能在疾病发展中发挥因果作用的有害环境因素的日益增长的趋势，从而 导致缺乏与农场相关的保护性环境。 世界卫生组织 (WHO) 在 2018 年更新中发布的流行病学数据表明，90% 的人暴露在含有高浓度室内和室外污染物的空气中。 此外，80%以上的城市居民呼吸的空气中污染物含量超出了世界卫生组织的指导方针。 因此，儿童气喘风险升高可能与产前有害环境暴露有关，即香烟烟雾，伴随着 TH1 反应受损转向 TH2 主导表型和促发炎条件增加（IL17A、IL-8、IL-1 的分泌）。 6、TNF-α）。 然而，有人认为气喘与空气污染（而不仅仅是香烟烟雾）之间存在因果关系。 关于免疫系统的先天分支，在子宫内暴露于空气污染后，浆细胞样树突状细胞 (pDC) 数量增加，mDC 和自然杀手 (NK) 细胞数量减少。
此外，在一项包含118 名健康气喘患者的人体研究中，PM10 和PM2.5 暴露与先天淋巴球2 型(ILC2) 频率呈正相关，细胞的功能与气喘和过敏介导的TH2 淋巴 细胞类似。 此外，与轻度气喘患者相比，重度气喘患者的 PM10 暴露与 ILC2 频率增加相关，PM10 暴露以相当慢性的方式发挥作用，因为 ILC2 水平与暴露水平的高度相关。 无法描述 PM2.5 与严重气喘患者之间的这种相关性。 ILC1 细胞被证明与 O3、NO2 和一氧化碳 (CO) 暴露相关，但与 PM 无关。 关于免疫系统的适应性分支，最新出版物描述了在子宫内暴露于空气污染物质（包括 PM2.5、PM10、NO2 或 SO2）后淋巴细胞分布受到干扰，尽管相互矛盾。 Martins Costa Gomes 及其同事描述，接触 SO2 后，CD4+ 数量减少，CD8+ 细胞数量增加，而 Garcia-Serna 及其同事报告，CD8+ T 细胞数量减少，Treg 细胞数量减少，TH1 细胞数量增加。 怀孕期间接触PM 。 此外，妊娠期暴露于与交通相关的空气污染（TRAP；NO2、PM2.5、PM10、O3 的混合物）也被证明会增加促发炎（IL-1β 和IL-6）、TH2 相关性（IL - 13）和新生后代中的免疫调节(IL-10) 细胞因子。 相反，Hahn 及其同事发现，怀孕期间暴露于较高水平PM2.5 的母亲所生的孩子的脐带血单核细胞(CBMC) 中IL-6、TNF-α 和IL-10 的产生 减少。 除了体内数据之外，Deckers 等人也是本次审查的重点。 以及克鲁舍等人。 描述了有关预防气喘和过敏的机制的最新发现，包括小鼠和体外研究。
结论
多种环境因素，分为保护性或有害性，透过不同的暴露途径与人类免疫系统的先天和适应性部分及其功能相互作用，从而调节其功能。 在这里，生命早期代表着一个关键的机会之窗，但也代表着影响儿童免疫系统后续发展的脆弱性。 出生前和出生后的环境暴露透过调节先天性和适应性细胞分化、（不）平衡T细胞反应以及调节细胞激素分泌来塑造仍在发育的免疫系统。 然而，这些有害或保护性环境因素对疾病预防和/或疾病恶化（包括气喘和过敏性疾病）的确切细胞机制仍需要进一步研究。 这对于未来的预防策略以及政府和当局的有效咨询至关重要。
