皮托利桑 (替洛利生 / WAKIX® (pitolisant))
Pitolisant 是一种 N-哌啶基衍生物 (N-piperidyl derivative)，它是一种组织胺 3 (H 3 ) 受体拮抗剂/反向激动剂，具有促醒和抗惊厥作用。 它代表了同类中第一种市售药物。 Pitolisant 在欧盟 (EU) 被批准用于治疗成人发作性睡病伴或不伴猝倒症的发作性睡病，由 Bioprojet Pharma 在欧盟销售。 2019年被美国食品药物管理局（FDA）核准用于治疗成人发作性睡病患者的白天过度嗜睡(EDS)，授予治疗发作性睡病的孤儿药资格，授予治疗嗜睡症患者白天过度嗜睡和猝 倒症的快速通道资格，治疗发作性睡病患者猝倒症的突破性疗法指定。 Pitolisant 增强大脑中组胺能神经元的活性，进而提高人的清醒度。
- WAKIX 是一种首创的 可增加大脑中组织胺水平的药物。
- WAKIX 是第一个也是唯一一个经FDA 批准用于治疗患有发作性睡病的成人白天过度嗜睡 (EDS) 或猝倒症的每日一次片剂药物。
- WAKIX 是FDA 核准的 第一个也是唯一一个非管制药物治疗发作性睡病患者的药物。
- WAKIX 不是兴奋剂，因此服用 WAKIX 时您的身体感觉可能与您过去服用的药物不同。
药理学
Pitolisant 的关键作用被认为是透过对大脑中组织胺能神经元的影响在突触前介导的。 作为H3R 竞争性拮抗剂(H3R competitive antagonist) 和反向激动剂(inverse agonist)，pitolisant 阻断组胺（或H3R 激动剂）对内源性组胺(histamine) 释放的抑制作用，并增强整个中枢 神经系统(CNS) 的组胺释放。 Pitolisant 也调节其他神经传导物质系统，导致大脑皮质中乙醯胆碱 (acetylcholine) 和 (dopamine) DA 的释放增加，而不会增加纹状体复合体中 DA 的释放。
Wakix真的有用吗？
研究表明，Wakix 可有效减少成人、青少年和 6 岁以上儿童的嗜睡病的两种主要症状，即白天过度嗜睡和猝倒。
副作用
对这种药物的非常严重的过敏反应很少见。 但是，如果您发现任何严重过敏反应的症状，包括：皮疹、搔痒/肿胀（尤其是脸部/舌头/喉咙）、严重头晕、呼吸困难，请立即寻求医疗协助。
在服用pitolisant之前，如果您对此过敏，请告诉您的医生或药剂师；或如果您有任何其他过敏症。 本产品可能含有非活性成分，可能导致过敏反应或其他问题。
在使用这种药物之前，请告诉您的医生或药剂师您的病史，尤其是：肾脏问题、肝脏问题。
Pitolisant 可能会导致影响心律的疾病（QT 延长）。 QT 延长很少会导致严重（很少致命）的快速/不规则心跳和其他需要立即就医的症状（例如严重头晕、昏厥）。
如果您患有某些健康状况或正在服用其他可能导致 QT 间期延长的药物，QT 间期延长的风险可能会增加。 在使用pitolisant之前，请告诉您的医生或药剂师您服用的所有药物以及您是否有以下任何情况：某些心脏问题（心脏衰竭、心跳缓慢、心电图QT延长）、某些心脏问题家族史（QT 心电图延长、心因性猝死）。
血液中钾或镁含量低也可能增加 QT 延长的风险。 如果您使用某些药物（例如利尿剂/「水丸」）或出现严重出汗、腹泻或呕吐等情况，这种风险可能会增加。
Wakix价格
4.45 毫克 Wakix 口服片剂的价格约为 3,843 美元（30 片），具体取决于您前往的药房。 报价适用于现金支付的客户，不适用于保险方案。
索利安非托 (Solriamfetol / SUNOSI® / 在开发过程中: SKL-N05、ADX-N05、ARL-N05 和 JZP-110。)
Solriamfetol（以前称为JZP-110）以SUNOSI® 品牌出售，是一种苯丙胺酸衍(phenylalanine derivative)生物，是一种DA 和NE 再摄取抑制剂，是一种促进清醒的药物，改善患有与 发作性睡病或阻塞性睡眠呼吸中止症相关的EDS 的成人的清醒状态。 2019 年 FDA 核准 solriamfetol 用于治疗发作性睡病 EDS。 它似乎比某些其他促醒药物（包括莫达非尼、阿莫达非尼和匹托利森）更有效地改善与阻塞性睡眠呼吸中止症相关的白天过度嗜睡。
该药物是由SK 集团的子公司发现的，该集团于 2011 年向 Aerial Pharma 授权了亚洲 11 个国家以外的权利。 除了已批准的过度嗜睡适应症外，solriamfetol 正在开发某些其他用途，包括治疗注意力不足过动症（ADHD）、暴食症和昼夜节律睡眠障碍。
Axsome 从 Jazz Pharmaceuticals收购 Sunosi 药物，于 2022 年 5 月开始在美国销售 Sunosi ，并指出其于第四季度完成了对 Sunosi 的美国境外收购。 它于 2022 年 11 月开始在某些国际市场销售。 随后本月，Axsome将Sunosi 在欧洲以及中东和北非某些国家的营销权授权给 Pharmanovia。 作为考虑因素，Axsome 收到了 6,600 万美元的预付款，潜在里程碑高达 1.01 亿美元。 Axsome 将根据许可地区的净销售额收取 20 多%的特许权使用费。 Pharmanovia 将负责所有当地临床和监管活动及要求，包括针对发作性睡病儿科患者的研究。
药理学
Solriamfetol 分别透过DA 和NE 转运蛋白（DAT、NET）抑制DA 和NE 重摄取，对其他标靶没有显著影响，包括5-HT、组胺H 1 、组胺H 3 、α 2 -肾上腺 素能和食欲素2受体。 在体内，solriamfetol 会增加纹状体和前额叶皮质细胞外 DA 和 NE 的浓度；它不具有显著的单胺释放作用。 solriamfetol 的促醒作用被认为是由于其在 DAT 和 NET 上的作用，而不是由于其他参与调节睡眠的神经传导物质受体（例如组织胺、食欲素）。 它是一种去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂(NDRI)，被认为是透过增加大脑中神经传导物质去甲肾上腺素和多巴胺的水平来发挥作用。
安全
索里亚莫托的副作用包括头痛、恶心、食欲下降、失眠、焦虑、烦躁、紧张、头晕、胸部不适、心悸、口干、出汗增加、腹痛、便秘和腹泻。
滥用潜力
在美国，solriamfetol 是一种受附表 IV 管制的物质，这意味着它具有公认的医疗用途并且滥用的可能性较低，但滥用可能会导致身体或心理依赖。 需要处方，且在六个月内最多只能配药五次。 高于核准剂量的 Solriamfetol（特别是 300、600 和 1,200 mg 的剂量，是最大建议剂量的 2 至 4 倍）会产生药物样反应，包括程度相似的情绪升高和放松感芬特明。 安慰剂组有2.4% 出现情绪升高，solriamfetol 组有8% 到24%，芬特明(phentermine) 组有10% 到18%，而安慰剂组有5%，solriamfetol 组有5% 到19 % ，芬特明组有15% 到20% 出现放松感。 因此solriamfetol 具有显著的滥用潜力。 然而，与安非他明和可卡因等附表 II管制兴奋剂相比，solriamfetol 的滥用可能性较小。
Sunosi 价格
Sunosi 口服片剂 75 毫克的价格约为 876 美元（30 片），具体取决于您前往的药房。
LUMRYZ™（以前称为 FT218）（控释羟丁酸钠/ Controlled-Release Sodium Oxybate)
FT218是一种新型的羟丁酸钠控释制剂，一种中枢神经系统 (CNS) 抑制剂。 配方涉及专有的 Micropump ®技术，这是一种微粒平台，可用于实现口服小分子药物的延长递送或延迟和延长递送。 羟丁酸钠被认为可以透过增加身体在休息时深度睡眠的时间来治疗发作性睡病，从而减少不休息时的睡意。 目前尚不清楚该药对儿童是否安全有效。
药理学
羟丁酸钠是γ-羟基丁酸(γ-hydroxybutyrate / GHB) 的钠盐，是神经传导物质GABA 的内源性化合物和代谢物，可作为(γ-aminobutyric acid B) GABA B 受体激动剂。 羟丁酸钠治疗发作性睡病的作用机转尚不清楚，但假设羟丁酸钠对猝倒和EDS 的治疗效果是透过GABA B 激动剂对去甲肾上腺素能和多巴胺能神经元以及丘脑 皮质神经元的作用介导的。
安全
将Lumryz 与其他中枢神经系统抑制剂（例如用于入睡的药物，包括鸦片类止痛药、苯二氮平类药物、镇静抗忧郁剂、抗精神病药、镇静抗癫痫药、全身麻醉药 、肌肉松弛剂、酒精或街头毒品）一起服用可能会导致严重的医疗问题， 包括：
- 呼吸困难（呼吸抑制）
- 低血压（低血压）
- 警觉性变化（嗜睡）
- 昏厥（晕厥）
- 死亡
如果您有以下情况，则不应服用此药：
- 服用其他睡眠药物或镇静剂（导致嗜睡的药物）
- 饮用含酒精饮料
- 有一个罕见的问题，称为琥珀酸半醛脱氢酶缺乏症
Lumryz 价格
Lumryz 口服粉末冲泡缓释 4.5 克的成本约为 2,154 美元，供应 7 粒冲泡粉末，具体价格取决于您前往的药房。 Avadel 的 Lumryz 定价为每克 64.67 美元，即每年 177,034 美元左右，与需要长期半夜醒来的每晚两次的 oxybate 产品相当。
JZP-258
2020年 FDA 接受爵士制药公司对JZP-258 的新药申请。 JZP-258是一种处于研究开发的新型低钠羟丁制剂，用于治疗7 岁及以上发作性睡病患者的猝倒或日间过度嗜睡(EDS) 。 JZP-258 是一种新型羟丁酸盐候选产品，具有独特的阳离子成分，其钠含量比 Xyrem ® （羟丁酸钠）少 92 % ，约 1,000 至 1,500 毫克。 Xyrem 是唯一被批准用于治疗 7 岁及以上发作性睡病患者的猝倒和 EDS 的可用产品，并且是治疗猝倒的护理标准。
药理学
与羟丁酸钠产品一样，JZP-258 的 MOA 尚未完全了解。 假设 JZP-258 对睡眠-觉醒症状的治疗效果是透过 GABA B的调节来介导的。
PK/DDI 潜力
在两项 I 期研究中比较了 JZP-258 与羟丁酸钠的 PK。 与羟丁酸钠相比，JZP-258具有较低的C max、较长的t max和相似的 AUC。 食物降低了两种药物的C max，但JZP-258 的程度低于羟丁酸钠( p < ; 0.05)。 与 FT218 一样，JZP-258 的 DDI 潜力通常预期与速释羟丁酸钠相似。
功效
在一项 III 期多中心、随机退出研究中评估了 JZP-258 治疗成人发作性睡病猝倒的有效性和安全性。 这项研究包括长达 12 周的滴定期和 2 周的稳定剂量期，然后以 1:1 随机分配至 JZP-258 或安慰剂，为期 2 周。 对于完成随机退出期的参与者来说，24 周的开放标签安全延长期是可选的。 研究族群包括先前接受过羟丁酸钠治疗的参与者、未接受过羟丁酸钠治疗的参与者以及接受或未接受其他抗惊厥治疗的参与者。 在招募的 201 名参与者中，134 名被随机分配至 JZP-258 组或安慰剂组并评估疗效。 JZP-258 和安慰剂之间的主要终点（每周猝倒发作次数的变化）和关键次要终点（ESS 评分的变化）之间的差异具有统计学显著性，表明JZP-258 的疗效维持具有 临床意义，且两者均出现统计学上显著的恶化。 安慰剂终点。 此外，在PGI-C（44.6% vs. 4.3%）和CGI-C（60.0% vs. 5.9%；名目p < 0.0001）上，安慰剂组中病情恶化的参与者 比例高于JZP-258组。
安全
在III 期随机退出研究中，最常见的TEAE（接受JZP-258 的参与者≥ 5%）是头痛（22.4%）、恶心（13.4%）和头晕（11.4%）；两位参与者 报告了与治疗相关的严重不良事件。 一项为期 24 周的开放标签安全研究正在进行中。
治疗地点
JZP-258的低钠配方可能比羟丁酸钠有优势——预计它更适合对钠敏感的患者（例如患有高血压、心脏衰竭或肾功能不全的患者），并且可能不太 可能引起液体积聚/肿胀，这可能发生在一些服用羟丁酸钠的患者中。
此外，JZP-258 可能比羟丁酸钠具有更好的耐受性（一些患者将羟丁酸钠的高钠含量与令人不愉快的味道和胃肠道影响联系起来。JZP-258 有 潜力成为治疗猝倒和EDS 的首选方法，特别是如果它比羟丁酸钠具有更好的耐受性的话。
AXS-12（reboxetine / 瑞波西汀）
AXS-12是一种高度选择性且有效的去甲肾上腺素再摄取抑制剂。 它被认为可以调节去甲肾上腺素能活动，以促进觉醒、维持肌张力和增强认知。 是一种 NE 再摄取抑制剂，最初开发用于治疗忧郁症，并在美国以外的 40 多个国家批准用，有广泛的安全记录，并被批准用于治疗忧郁症。 在发作性睡病方面，AXS-12 得到了积极的临床前和第 2 期临床结果的支持，AXS-12 已被 FDA 授予治疗发作性睡病的孤儿药资格。 该产品正处于开发第三阶段。
Axsome Therapeutics 正在进行SYMPHONY（评估治疗发作性睡病的机制方法的研究）研究，这是一项 AXS-12 的 3 期随机、多中心、双盲、安慰剂对照平行组试验。 试验的注册工作正在进行中。 AXS-12 正在进行 III 期试验，预计今年第三季完成。 然而，Axsome 并没有提及该研究的顶线读数的日期。 此前曾表示这是今年秋天。 尽管如此，这家总部位于纽约的公司的整体演示显然还是很顺利。 自周二提交文件以来，该公司股价已上涨超过 10%。 造成这种情况的主要原因可能是 Axsome 对其更广泛的投资组合的估计，重点是中枢神经系统疾病。 该公司预计，一系列治疗阿兹海默症、戒烟、偏头痛等疾病的候选药物，以及两款已上市产品，即治疗发作性睡病的Sunosi (solriamfetol) 和忧郁症药物Auvelity 在美国的销售 最高金额将达115 亿美元（右美沙芬/安非他酮）。
药理学
AXS-12选择性抑制NE再摄取，但对5-HT再摄取作用较弱，对DA再摄取没有影响。 临床前数据表明，食欲素缺陷小鼠的发作性睡病发作减少（约 50% 满足猝倒标准；其余为睡眠发作）——这是由于 NE 再摄取抑制所致的效应。
PK/DDI 潜力
单剂量高达 4.5 mg 后和多剂量高达 12 mg/天后，AXS-12 的 PK 呈线性。 AXS-12 口服后迅速吸收（t max，2-4 小时），并且与蛋白质高度结合（主要是α 1 -酸性 糖蛋白）。 AXS-12 的平均t ½约为 12.5 小时，平均血浆清除率为 2.21 L/h。 与食物同服会延迟吸收并显著降低C max，但 AUC ∞不受影响。 AXS-12 主要经由 CYP3A4 代谢消除。 肾或肝功能不全患者的全身暴露量 (AUC ∞ ) 和t ½比健康志愿者高约两倍。 对健康志愿者的 DDI 研究表明，强效 CYP3A4 抑制剂会增加AXS-12 的暴露量 (AUC)、降低清除率并延长t ½ 。 根据目前可用的瑞波西汀产品的信息，AXS-12 不应与已知抑制 CYP3A4 的药物共同给药；据报导，同时给予 CYP3A4 诱导剂时瑞波西汀血清浓度较低。 体外数据显示 AXS-12 不影响 CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1 或 CYP3A4 的活性。 应避免与 MAOIs 同时使用。 同时使用麦角衍生物可能会导致血压升高，同时使用失钾利尿剂可能会导致低血钾。
功效
一项为期2 周的试验研究评估了AXS-12 对前往睡眠障碍诊所就诊的12 名连续参与者（6 名男性、6 名患有发作性睡病的女性）的兴奋和抗惊厥作用 。 平均值（标准差 [SD]）年龄为 36.6 (11.7) 岁。 从第 1 天开始，AXS-12 的剂量从 2 毫克/天（早上单剂）逐渐增加到 10 毫克/天（早上 6 毫克，午餐时间 4 毫克）。 所有 12 名参与者均完成了2周的治疗期。 平均(SD) ESS 分数从基线时的20.58 (2.93) 下降到第14 天的10.58 (7.21) ( p < 0.01)，平均(SD) MSLT 睡眠潜伏期增加约55%， 从4.86 (4.01) ) 分钟到睡眠潜伏期增加约55%，从4.86 (4.01) 分钟到睡眠潜伏期第7 天的7.52 (4.97) 分钟( p < 0.05)。 根据平均(SD) Ullanlinna 发作性睡病量表猝倒分数的下降，猝倒发作频率显著改善，从基线时的5.85 (2.67) 降至第7 天的1.71 (1.60) (p < 0.05 ) 。
安全
为期两周的试验研究中报告的不良事件包括口干、多汗、便秘和烦躁。 AXS-12 治疗忧郁症的临床试验和上市后经验中报告的最常见的 AE 包括失眠、头晕、口干、便秘、恶心和多汗症。
由于去甲肾上腺素能再摄取抑制剂（例如文拉法辛）在治疗猝倒方面往往非常有效，因此 AXS-12 可能会用作抗中风药物。 如果 AXS-12 也能改善 EDS，那么它可能成为无法服用羟丁酸钠或 Pitolisant 的患者的替代品。 鉴于AXS-12 在美国境外被批准用于治疗重度忧郁症，它可能非常适合同时患有发作性睡病和忧郁症的患者（高达57% 的发作性睡病患者报告有忧郁症状。
THN102（莫达非尼/氟卡尼）
THN102 是莫达非尼(modafinil)和氟卡尼(flecainide)的组合药物，已达到针对与发作性睡病相关的EDS 的II 期开发，目前正处于针对EDS 和帕金森病其他症状 的II 期开发。
药理学
莫达非尼是一种非苯丙胺药物，具有促醒作用，被认为是透过抑制 DA 再摄取来介导的。 莫达非尼的治疗作用也可能与连接蛋白的调节有关，因为星状细胞和星状细胞连接蛋白被认为参与睡眠-觉醒调节。 具体来说，实验数据表明，在皮质中，莫达非尼增加了连接蛋白 30（一种主要的星形胶质细胞连接蛋白）的信使 RNA (mRNA) 表达和蛋白。
Flecainide 是星状细胞连接蛋白的抑制剂。 在临床前研究中，氟卡尼增强了野生型小鼠中莫达非尼的促醒和促认知作用，莫达非尼/氟卡尼联合给药减少了食欲素敲除中直接过渡到快速 动眼睡眠（发作性睡病发作的特征）的次数和持续时间。 老鼠。 莫达非尼也增强了连接蛋白介导的星状细胞偶联—与氟卡尼共同给药可逆转这种作用。
PK/DDI 潜力
尚未专门报告 THN102 的 PK 和潜在 DDI 数据。 然而，小鼠模型的数据显示氟卡尼不会影响莫达非尼的 PK 参数或生物利用度。 THN102 的 DDI 曲线预计与其各个成分（莫达非尼和氟卡尼）一致。
功效
THN102 在一项 II 期双盲、随机、安慰剂对照、三向交叉试验中进行了评估 ，受试者为约 48 名伴有或不伴有猝倒的发作性睡病成人。 参与者在三个为期两周的治疗期中，每个治疗期接受莫达非尼/氟卡尼300 mg/3 mg、莫达非尼/氟卡尼300 mg/27 mg 和莫达非尼300 mg/安慰剂。 初步结果并未显示 THN102 和单独使用莫达非尼之间的疗效有任何差异。 这项发现可能是由于患有严重发作性睡病的参与者对莫达非尼反应较低的人数过多所致。
安全
在一份新闻稿中，申办方表示，根据 II 期数据，THN102 的安全性和耐受性状况「非常令人满意」。 具体的安全性数据尚未报道。
THN102 在发作性睡病中的潜在作用尚不清楚。 由于 II 期研究缺乏疗效，发作性睡病的开发被搁置；进一步的发展正在等待帕金森氏症的 II 期研究结果。
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其他代理商（早期开发阶段）
SUVN-G3031 (Samelisant、17v) - 组织胺 H 3受体反向激动剂
SUVN-G3031 是一种口服活性组织胺 H3 受体拮抗剂，正在开发用于治疗阿兹海默症和精神分裂症的认知缺陷。 是一种处于 II 期开发的 H3R 反向激动剂。 临床前数据已证明对啮齿类动物有促醒和抗惊厥作用。
在几个物种中，SUVN-G3031 导致皮质中的乙醯胆碱、组胺、DA 和NE 水平显著增加，但没有改变纹状体和伏隔核中的DA 水平，表明它可能不 具有滥用潜力。 SUVN-G3031 不会抑制或诱导主要 CYP 亚型，也不是主要摄取转运蛋白的受质或抑制剂。 临床前研究显示对心电图参数、生育力或胚胎胎儿发育没有负面影响，也没有中枢神经安全问题。
2014 年 9 月至 2017 年 8 月期间，CRO Quintiles 在堪萨斯州对 108 名健康人（主要是男性）进行了两项 1 期安全性、耐受性和药物动力学研究。 两项试验的结果均已发表（Nirogi 等人，2020）。 单剂量高达 20 mg 和多剂量高达 6 mg 是安全且耐受性良好的。 最常见的不良事件是异常梦境、入睡或入睡困难以及潮热。 药物动力学与剂量成比例，且不受食物、性别或年龄的影响。
目前还没有针对认知障碍的试验注册。 一项针对发作性睡病的 2 期研究于 2023 年 6 月完成，招募了 190 名参与者，预计结果将于 2024 年中期公布。
TAK-925 - 下视丘分泌素/食欲素 2 受体选择性激动剂
TAK-925，一种有效、选择性、脑渗透性食欲素2 受体(OX2R) 激动剂，[methyl (2 R ,3 S )-3-((methylsulfonyl)amino)-2-(( ( cis -4-苯基环己基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸酯, 16 ] 是透过高通量筛选(HTS) 活动发现的化合物2的最佳化而鉴定的。 化合物16的皮下给药对睡眠阶段的小鼠产生促醒作用。 化合物16 (TAK-925) 正在开发用于治疗发作性睡病和其他相关疾病。
对于第1 型发作性睡病患者来说，最佳药物是口服药，它可以取代缺乏的食欲素神经肽，恢复食欲素讯号传导的正常昼夜节律模式，从而逆转睡眠发作和猝倒 等衰弱症状。 这个目标提出了一系列复杂的药物动力学挑战，因为药物必须具有口服生物利用度、脑渗透性，并且具有数小时左右的清除动力学。 TAK-925 透过静脉注射 ，最近发现其他小分子可改善口服吸收。 这里介绍的与 TAK-925 结合的活性 OX 2 R的结构将有助于理解小分子激动剂有效且完全活化受体所必须维持的重要相互作用。
另一种下视丘分泌素/食欲素2 受体选择性激动剂TAK-994（口服）可提高小鼠模型的清醒度并减少猝倒样发作；尽管疗效积极，但安全性问题导致 Orexin 受体TAK-994 治疗1 型发作性睡病的2 期试验停止。
