褪黑素

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背景

褪黑激素是一种生物胺(biogenic amine)，存在于动物、植物和微生物中。在哺乳动物中，褪黑激素是由松果体(pineal gland)产生的。松果体是一个小的内分泌腺，大约有米粒大小，形状像一个松果，位于大脑的中心，但在血液之外: 血脑屏障。褪黑激素的分泌在黑暗中增加，在光照下减少，从而调节包括睡眠-觉醒周期在内的多种生物功能的昼夜节律。特别是，褪黑激素通过化学作用引起困倦和降低体温来调节睡眠-觉醒周期。褪黑激素还与情绪、学习和记忆、免疫活动、做梦、生育和生殖的调节有关。褪黑激素也是一种有效的抗氧化剂。

褪黑激素的大部分作用是通过褪黑激素受体的结合和激活来介导的。患有自闭症谱系障碍 (ASD) 的人的褪黑激素水平可能低于正常水平。 2008 年的一项研究发现，ASD 患者未受影响的父母的褪黑激素水平也较低，而且这种缺陷与 ASMT 基因的低活性有关，该基因编码褪黑激素合成的最后一种酶。褪黑激素的减少也被认为是夜班工人癌症发病率显著升高的一个可能因素。

化学式

C 13 H 16 N 2 O 2

药理

口服用于治疗时差、失眠、轮班工作障碍、盲人昼夜节律紊乱（疗效证据）以及苯二氮卓类和尼古丁戒断。

有证据表明，褪黑激素可能对治疗失明儿童和成人的昼夜节律睡眠障碍有效。它已获得 FDA 孤儿药地位，作为这种用途的口服药物。许多研究表明，褪黑激素可能有效治疗患有智力低下、自闭症和其他中枢神经系统疾病的儿童和青少年的睡眠-觉醒周期障碍。它似乎会减少患有发育障碍（例如脑瘫、自闭症和智力低下）的儿童入睡的时间。它还可以改善与各种睡眠-觉醒周期紊乱相关的继发性失眠。

药效学

褪黑激素是一种通常在松果体中产生并释放到血液中的激素。必需氨基酸 L-色氨酸(L-tryptophan)是合成褪黑激素的前体。它有助于调节睡眠-觉醒周期或昼夜节律。褪黑激素的产生受黑暗刺激而受光抑制。高水平的褪黑激素会导致睡眠，因此服用这种药物可以对抗失眠和时差。 MT1 和 MT2 受体可能是治疗昼夜节律和非昼夜节律睡眠障碍的目标，因为它们在 SCN 内的药理学和功能上存在差异。 SCN 负责维持 24 小时循环，调节从睡眠到免疫功能的许多不同身体功能

作用机制

黑激素是色氨酸(tryptophan)的衍生物。它与1A 型褪黑激素受体结合，然后作用于腺苷酸环化酶并抑制 cAMP 信号转导途径。褪黑激素不仅抑制腺苷酸环化酶(adenylate cyclase)，还激活磷酸酶 C(phosphilpase C)。这增强了花生四烯酸(arachidonate)的释放。通过与褪黑激素受体 1 和 2 结合，下游信号级联在体内产生各种影响。褪黑激素受体是 G 蛋白偶联受体，在身体的各种组织中都有表达。人体中有两种受体亚型，褪黑激素受体 1 (MT1) 和褪黑激素受体 2 (MT2)。褪黑激素和褪黑激素受体激动剂，在市场上或在临床试验中，都结合并激活这两种受体类型。激动剂与受体的结合已经研究了二十多年或自 1986 年以来。它有些人知道，但仍然没有完全理解。当褪黑激素受体激动剂结合并激活它们的受体时，它会引起许多生理过程。 MT1 受体在中枢神经系统 (CNS) 的许多区域表达：下丘脑视交叉上核 (SNC)、海马、黑质、小脑、中枢多巴胺能通路、腹侧被盖区和伏隔核。 MT1 还在视网膜、卵巢、睾丸、乳腺、冠状循环和主动脉、胆囊、肝脏、肾脏、皮肤和免疫系统中表达。 MT2 受体主要在 CNS 中表达，也在肺、心脏、冠状动脉和主动脉组织、子宫肌层和颗粒细胞、免疫细胞、十二指肠和脂肪细胞中表达。褪黑激素与褪黑激素受体的结合激活了一些信号通路。 MT1受体激活抑制腺苷酸环化酶，其抑制引起非激活的涟漪效应；从减少环磷酸腺苷(cAMP) 的形成开始，然后逐渐降低蛋白激酶A (PKA) 活性，这反过来又会阻碍cAMP 响应元件结合蛋白（CREB 结合蛋白）磷酸化为P-CREB。 MT1 受体还激活磷脂酶 C (PLC)，影响离子通道并调节细胞内的离子通量。褪黑激素与 MT2 受体的结合会抑制腺苷酸环化酶，从而减少 cAMP 的形成。它还阻碍鸟苷酸环化酶，从而阻碍环鸟苷单磷酸 (cGMP) 的形成。与 MT2 受体的结合可能会影响 PLC，从而增加蛋白激酶 C (PKC) 的活性。

吸收

褪黑激素的吸收和生物利用度差异很大。

代谢

肝脏代谢为至少14 种已鉴定代谢物（在小鼠尿液中鉴定）：6-羟基褪黑激素葡萄糖醛酸、6-羟基褪黑激素硫酸盐、N-乙酰5-羟色胺葡萄糖醛酸、N-乙酰5-羟色胺硫酸盐、6-羟基褪黑激素、2-氧代褪黑激素、3-羟基褪黑激素、褪黑激素、褪黑激素环状褪黑激素、环状N- 乙酰5-羟色胺葡萄糖醛酸苷、环状6-羟基褪黑激素、5-羟基吲哚-3-乙醛、二羟基褪黑激素及其葡萄糖醛酸结合物。 6-Hydroxymelatonin glucuronide 是小鼠尿液中的主要代谢物（占尿液中褪黑激素总代谢物的 65-88%）。

半衰期

35 至 50 分钟

毒性

口服时一般耐受良好。最常见的副作用，白天嗜睡、头痛和头晕，似乎与安慰剂的发生频率相同。其他报告的副作用包括短暂的抑郁症状、轻度震颤、轻度焦虑、腹部痉挛、易怒、警觉性降低、意识模糊、恶心、呕吐和低血压。

成人安全：有证据表明，如果使用得当，以口服和肠胃外形式使用长达两个月可能是安全的。一些证据表明，它可以在某些患者中安全地口服使用长达 9 个月。如果使用得当，局部使用也可能是安全的。儿童安全性：褪黑激素似乎可以安全地用于参加短期临床试验的少数儿童。然而，基于儿童的发育状态，对儿童安全的担忧已经出现。与 20 岁以上的成年人相比，20 岁以下的人会产生高水平的褪黑激素。褪黑激素水平与性腺发育呈负相关，据认为，外源性服用褪黑激素可能会对性腺发育产生不利影响。怀孕期间的安全性：口服或肠胃外给药的高剂量褪黑激素可能会抑制排卵。不建议用于怀孕或试图怀孕的人。哺乳期间的安全性：不推荐，因为尚未确定安全性。褪黑激素水平与性腺发育呈负相关，据认为，外源性服用褪黑激素可能会对性腺发育产生不利影响。怀孕期间的安全性：口服或肠胃外给药的高剂量褪黑激素可能会抑制排卵。不建议用于怀孕或试图怀孕的人。哺乳期间的安全性：不推荐，因为尚未确定安全性。褪黑激素水平与性腺发育呈负相关，据认为，外源性服用褪黑激素可能会对性腺发育产生不利影响。怀孕期间的安全性：口服或肠胃外给药的高剂量褪黑激素可能会抑制排卵。不建议用于怀孕或试图怀孕的人。

哺乳期间的安全性：不推荐，因为尚未确定安全性。

药物相互作用

1,2-苯二氮卓当褪黑激素与 1,2-苯二氮卓联合使用时，不良反应的风险或严重程度会增加。
阿巴美吡与阿巴美吡合用可使褪黑激素的血清浓度升高。
阿巴西普与阿巴西普合用时，褪黑激素的代谢会增加。
阿比特龙与阿比特龙合用时，褪黑激素的血清浓度可升高。
阿坎酸与褪黑激素合用时，阿坎酸的排泄量会减少。
醋香豆素当与褪黑激素合用时，醋硝香豆素的代谢会降低。
对乙酰氨基酚与对乙酰氨基酚合用可降低褪黑激素的代谢。
乙酰唑胺当乙酰唑胺与褪黑激素联合使用时，不良反应的风险或严重程度会增加。
乙酰吩嗪当乙酰吩嗪与褪黑激素联合使用时，不良反应的风险或严重程度会增加。