pfizer

產品特性總結

該藥品需要接受額外的監測。這將允許快速識別新的安全信息。要求醫療保健專業人員報告任何可疑的不良反應。

一、藥品名稱

Paxlovid 150 毫克/100 毫克薄膜衣片

2.定性和定量組成

每個粉紅色 PF 07321332 薄膜衣片含有 150 毫克 PF 07321332。

每片白色利托那韋薄膜衣片含有 100 毫克利托那韋。

已知作用的輔料

每個 PF-07321332 150 mg 薄膜衣片含有 176 mg 乳糖。有關賦形劑的完整列表,請參閱第 6.1 節。

3.藥劑形式

PF 07321332

薄膜衣片劑(片劑)。

粉紅色,橢圓形,長約 17.6 毫米,寬約 8.6 毫米,一側刻有“PFE”,另一側刻有“3CL”。

利托那韋

薄膜衣片劑(片劑)。

白色至灰白色膠囊狀片劑,長約 17.1 毫米,寬約 9.1 毫米,一側凹陷有“H”,另一側凹陷有“R9”。

4.臨床資料

4.1治療適應症

Paxlovid 用於治療不需要補充氧氣且進展為嚴重 COVID 19 風險增加的成人 COVID 19(見第 5.1 節)。

4.2劑量學和給藥方法

Paxlovid 是與利托那韋片劑共同包裝的 PF-07321332 片劑。

PF-07321332 必須與利托那韋共同給藥。未能正確地將 PF 07321332 與利托那韋共同給藥將導致 PF-07321332 的血漿濃度不足以達到預期的治療效果。

詞學

推薦劑量為 300 毫克 PF 07321332(兩片 150 毫克片劑)和 100 毫克利托那韋(一片 100 毫克片劑),每天兩次口服,持續 5 天。在直接 SARS-CoV-2 病毒檢測結果呈陽性後和出現症狀後 5 天內應盡快給予 Paxlovid。

Paxlovid 可以在有或沒有食物的情況下服用。片劑應整片吞服,不得咀嚼、破碎或壓碎。

應在預定時間的 8 小時內盡快服用錯過的劑量,並應恢復正常的給藥時間表。如果超過 8 小時,則不應服用錯過的劑量,並應根據正常給藥方案恢復治療。

如果患者在開始使用 Paxlovid 治療後因嚴重或危急的 COVID-19 需要住院治療,則患者應根據其醫療保健提供者的判斷完成整個 5 天的治療過程。

特殊人群

兒科人群

Paxlovid 在 18 歲以下兒科患者中的安全性和有效性尚未確定。

老年

目前不建議對老年患者進行劑量調整。

腎功能不全

輕度腎功能不全患者無需調整劑量。

在中度腎功能不全的患者中,Paxlovid 的劑量應減至 PF 07321332/利托那韋 150 mg/100 mg(各 1 片),每天 2 次,持續 5 天。剩餘的 PF 07321332 片劑應按照當地要求進行處理(參見第 6.6 節)。

由於尚未確定合適的劑量,因此不建議將 Paxlovid 用於嚴重腎功能不全或腎功能衰竭的患者(參見第 5.2 節)。

肝功能損害

對於輕度(Child-Pugh A 級)或中度(Child-Pugh B 級)肝功能不全的患者,無需調整 Paxlovid 的劑量。沒有關於在嚴重肝功能不全(Child-Pugh C 類)受試者中使用 PF-07321332 或利托那韋的藥代動力學或安全性數據,因此,Paxlovid 禁用於重度肝功能不全患者。

與含有利托那韋或考比司他的方案聯合治療 無需調整劑量;Paxlovid 的劑量為 300 毫克/100 毫克,每天兩次,持續 5 天。被診斷患有人類免疫缺陷病毒 (HIV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染且正在接受含有利托那韋或考比司他的治療方案的患者應按指示繼續治療。

4.3禁忌症

Paxlovid 禁用於以下患者: * 對活性物質(PF 07321332/利托那韋)或第 6.1 節中列出的任何賦形劑有臨床顯著過敏史。* 嚴重肝功能損害。* 嚴重腎功能不全。

Paxlovid 也禁用於高度依賴 CYP3A 清除且血漿濃度升高與嚴重和/或危及生命反應相關的藥物。Paxlovid 也禁止與作為強效 CYP3A 誘導劑的藥物一起使用,其中顯著降低的血漿 PF-07321332/利托那韋濃度可能與病毒學反應喪失和可能的耐藥性有關。

表 1:禁用與 PF 07321332/利托那韋同時使用的藥品

醫藥品類 類內藥品 臨床評論
相互作用導致伴隨藥物濃度增加,因為 Paxlovid 抑制其 CYP3A4 代謝途徑
Alpha 1 腎上腺素受體拮抗劑 阿夫唑嗪 阿夫唑嗪血漿濃度升高可能導致嚴重的低血壓。
鎮痛藥 哌替啶、吡羅昔康、丙氧芬 去甲哌啶、吡羅昔康和丙氧芬的血漿濃度升高可能導致嚴重的呼吸抑製或血液學異常。
抗心絞痛 雷諾嗪 雷諾嗪血漿濃度可能升高可能導致嚴重和/或危及生命的反應。
抗癌 來那替尼 來那替尼的血漿濃度增加,這可能會增加嚴重和/或危及生命的反應(包括肝毒性)的可能性。
抗癌 維奈托克 venetoclax 的血漿濃度增加,這可能會在劑量開始和劑量滴定階段增加腫瘤溶解綜合徵的風險。
抗心律失常藥 胺碘酮、bepridil、決奈達隆、恩卡尼、氟卡尼、普羅帕酮、奎尼丁 胺碘酮、苯普利地爾、決奈達隆、恩卡尼、氟卡尼、普羅帕酮和奎尼丁的血漿濃度可能升高,可能導致心律失常或其他嚴重的不良反應。
抗生素 夫西地酸 夫西地酸和利托那韋的血漿濃度增加。
抗痛風 秋水仙鹼 秋水仙鹼血漿濃度升高可能導致腎和/或肝功能不全患者出現嚴重和/或危及生命的反應。
抗組胺藥 阿司咪唑、特非那定 阿司咪唑和特非那定的血漿濃度增加可能會導致這些藥物的嚴重心律失常。
抗精神病藥/抗精神病藥 魯拉西酮、匹莫齊特、氯氮平 lurasidone、匹莫齊特和氯氮平的血漿濃度增加可能導致嚴重和/或危及生命的反應。喹硫平血漿濃度升高可能導致昏迷。
抗精神病藥/抗精神病藥 喹硫平 喹硫平血漿濃度升高可能導致昏迷。
麥角衍生物 二氫麥角胺、麥角新鹼、麥角胺、甲基麥角新鹼 麥角衍生物血漿濃度升高導致急性麥角毒性,包括血管痙攣和局部缺血。
胃腸動力劑 西沙必利 增加西沙必利的血漿濃度,從而增加該藥物導致嚴重心律失常的風險。
脂質調節劑:HMG-CoA 還原酶抑製劑 洛伐他汀、辛伐他汀 洛伐他汀和辛伐他汀的血漿濃度增加導致肌病風險增加,包括橫紋肌溶解症。
脂質調節劑:微粒體甘油三酯轉移蛋白 (MTTP) 抑製劑 洛米他派 增加洛米他派的血漿濃度。
PDE5抑製劑 伐地那非、伐地那非 增加avanafil和vardenafil的血漿濃度。
PDE5抑製劑 用於治療肺動脈高壓 (PAH) 時的西地那非 (Revatio®) 西地那非血漿濃度升高可能導致視力異常、低血壓、勃起延長和暈厥。
鎮靜劑/催眠劑 氯硝西泮、地西泮、艾司唑侖、氟拉西泮、三唑侖、口服咪達唑侖 增加氯硝西泮、地西泮、艾司唑侖、氟西泮、三唑侖和口服咪達唑侖的血漿濃度會增加極度鎮靜和呼吸抑制的風險。
導致 PF-07321332/利托那韋濃度降低的相互作用作為伴隨藥物誘導 Paxlovid 的 CYP3A4 代謝途徑
抗驚厥藥 卡馬西平a、苯巴比妥、苯妥英 PF 07321332/利托那韋的血漿濃度降低可能導致病毒學反應喪失和可能的耐藥性。
抗分枝桿菌 利福平 PF 07321332/利托那韋的血漿濃度潛在降低可能導致病毒學應答喪失和可能的耐藥性。
草藥產品 聖約翰草(貫葉連翹) PF 07321332/利托那韋的血漿濃度潛在降低可能導致病毒學應答喪失和可能的耐藥性。

a參見第 5.2 節,與 PF-07321332/利托那韋進行的相互作用研究。

4.4特別警告和使用注意事項

與其他藥品相互作用導致嚴重不良反應的風險

在接受由 CYP3A 代謝的藥物的患者中開始使用 Paxlovid(一種 CYP3A 抑製劑)或在已經接受 Paxlovid 的患者中開始由 CYP3A 代謝的藥物可能會增加由 CYP3A 代謝的藥物的血漿濃度。

開始使用抑製或誘導 CYP3A 的藥物可能會分別增加或減少 Paxlovid 的濃度。

這些相互作用可能導致:

  • 臨床上顯著的不良反應,可能會因更大程度地暴露伴隨的藥物而導致嚴重、危及生命或致命的事件。
  • 更大的 Paxlovid 暴露引起的臨床顯著不良反應。
  • Paxlovid 的治療效果喪失和病毒耐藥性的可能發展。

禁止與 PF 07321332/利托那韋同時使用的藥品見表 1(見 4.3 節),與其他藥品的潛在顯著相互作用見表 2(見 4.5 節)。在 Paxlovid 治療之前和期間,應考慮與其他藥物的潛在相互作用;在 Paxlovid 治療期間應審查伴隨的藥物產品,並應監測患者與伴隨藥物產品相關的不良反應。應權衡在 Paxlovid 的 5 天治療期間與伴隨藥物相互作用的風險與未接受 Paxlovid 的風險。

肝毒性

接受利托那韋的患者出現肝轉氨酶升高、臨床肝炎和黃疸。因此,在給已有肝病、肝酶異常或肝炎的患者服用 Paxlovid 時應謹慎。

艾滋病毒耐藥性

由於 PF-07321332 與利托那韋共同給藥,因此在未控製或未確診 HIV-1 感染的個體中,可能存在 HIV-1 對 HIV 蛋白酶抑製劑產生耐藥性的風險。

輔料

PF-07321332 片劑含有乳糖。患有罕見的半乳糖不耐受、總乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良遺傳問題的患者不應服用該藥。

PF-07321332 和利托那韋片劑每劑含有少於 1 毫摩爾鈉(23 毫克),也就是說基本上“不含鈉”。

4.5與其他藥品的相互作用和其他形式的相互作用

Paxlovid (PF-07321332/ritonavir) 是一種 CYP3A 抑製劑,可能會增加主要由 CYP3A 代謝的藥物的血漿濃度。與 PF 07321332/利托那韋共同給藥時,由 CYP3A 廣泛代謝並具有高首過代謝的藥物似乎最容易大幅增加暴露量。因此,禁止將 PF-07321332/利托那韋與高度依賴 CYP3A 清除且血漿濃度升高與嚴重和/或危及生命事件相關的藥品共同給藥(見表 1,第 4.3 節)。

體外研究結果顯示 PF-07321332 可能是 CYP3A4、CYP2B6、CYP2C8 和 CYP2C9 的誘導劑。臨床相關性未知。根據體外數據,PF-07321332 具有低潛力抑制 BCRP、MATE2K、OAT1、OAT3、OATP1B3 和 OCT2。在臨床相關濃度下,PF 07321332 有可能抑制 MDR1、MATE1、OCT1 和 OATP1B1。

利托那韋對幾種細胞色素 P450 (CYP) 異構體具有高親和力,並且可以按以下順序抑制氧化:CYP3A4 > CYP2D6。利托那韋對 P 糖蛋白 (P-gp) 也具有高親和力,並可能抑制這種轉運蛋白。利托那韋可能通過 CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9 和 CYP2C19 誘導葡萄醣醛酸化和氧化,從而增加通過這些途徑代謝的某些藥物的生物轉化,並可能導致對這些藥物的全身暴露減少,這可能會降低或縮短其治療效果。

只有當益處大於風險時,才應考慮與可能導致潛在顯著相互作用的其他 CYP3A4 底物的共同給藥(見表 2)。

PF 07321332/ritonavir 是一種 CYP3A 底物;因此,誘導 CYP3A 的藥物可能會降低 PF 07321332 和利托那韋的血漿濃度並降低 Paxlovid 的治療效果。

表 1(第 4.3 節)和表 2 中列出的醫藥產品僅供參考,並非所有可能與 PF-07321332/利托那韋相互作用的醫藥產品的完整列表。醫療保健提供者應查閱適當的參考資料以獲取全面的信息。

表 2:與其他藥品的潛在顯著相互作用

醫藥品類 類內藥品(AUC 變化、Cmax 變化) 臨床評論
α1-腎上腺素受體拮抗劑 ↑阿夫唑嗪 阿夫唑嗪血漿濃度升高可能導致嚴重的低血壓,因此禁用(見 4.3 節)。
苯丙胺衍生物 ↑哌醋甲酯,↑地塞非他明 作為抗逆轉錄病毒藥物給藥的利托那韋可能會抑制 CYP2D6,因此預計會增加苯丙胺及其衍生物的濃度。當這些藥物與 Paxlovid 合用時,建議仔細監測不良反應。
鎮痛藥 ↑丁丙諾啡 (57%, 77%), ↑去甲丁丙諾啡 (33%, 108%) 丁丙諾啡及其活性代謝物血漿水平的增加並未導致阿片類藥物耐受患者群體的臨床顯著藥效學變化。因此,當兩者一起給藥時,可能不需要調整丁丙諾啡的劑量。
鎮痛藥 ↑哌替啶,↑吡羅昔康,↑丙氧芬 去甲哌啶、吡羅昔康和丙氧芬的血漿濃度升高可能導致嚴重的呼吸抑製或血液學異常(見第 4.3 節)。
鎮痛藥 ↑芬太尼 作為藥代動力學增強劑給藥的利托那韋抑制 CYP3A4,因此預計會增加芬太尼的血漿濃度。當芬太尼與利托那韋同時給藥時,建議仔細監測治療和不良反應(包括呼吸抑制)。
鎮痛藥 ↓美沙酮 (36%, 38%) 由於誘導葡萄醣醛酸化,當與作為藥代動力學增強劑給藥的利托那韋共同給藥時,可能需要增加美沙酮劑量。應根據患者對美沙酮治療的臨床反應考慮調整劑量。
鎮痛藥 ↓嗎啡 由於作為藥代動力學增強劑的利托那韋共同給藥可誘導葡萄醣醛酸化,嗎啡水平可能會降低。
抗心絞痛 ↑雷諾嗪 由於利托那韋對 CYP3A 的抑製作用,雷諾嗪的濃度預計會增加。禁忌與雷諾嗪同時給藥(見第 4.3 節)。
抗心律失常藥 ↑胺碘酮、↑決奈達隆、↑氟卡尼、↑普羅帕酮、↑奎尼丁 利托那韋合用可能導致胺碘酮、決奈達隆、氟卡尼、普羅帕酮和奎尼丁血漿濃度升高,因此禁用(見第 4.3 節)。
抗心律失常藥 ↑地高辛 這種相互作用可能是由於作為藥代動力學增強劑給藥的利托那韋改變了 P-gp 介導的地高辛流出。
平喘藥 ↓茶鹼 (43%, 32%) 由於 CYP1A2 的誘導,當與利托那韋共同給藥時,可能需要增加茶鹼的劑量。
抗癌劑 ↑阿法替尼 由於乳腺癌耐藥蛋白 (BCRP) 和利托那韋對 P-gp 的急性抑制,血清濃度可能會增加。AUC 和 Cmax 增加的程度取決於利托那韋給藥的時間。在使用 Paxlovid 時應謹慎使用阿法替尼(請參閱阿法替尼 SmPC)。監測與阿法替尼相關的 ADR。
抗癌劑 ↑Abemaciclib 由於利托那韋對 CYP3A4 的抑製作用,血清濃度可能會增加。應避免 abemaciclib 和 Paxlovid 的共同給藥。如果判斷這種共同給藥是不可避免的,請參閱 abemaciclib SmPC 以獲取劑量調整建議。監控與 abemaciclib 相關的 ADR。
抗癌劑 ↑阿帕魯胺 Apalutamide 是一種中等至強效的 CYP3A4 誘導劑,這可能導致 PF-07321332/利托那韋的暴露減少和病毒學反應的潛在損失。此外,當與利托那韋共同給藥時,阿帕魯胺的血清濃度可能會增加,從而可能導致包括癲癇發作在內的嚴重不良事件。不建議將 Paxlovid 與 apalutamide 同時使用。
抗癌劑 ↑色瑞替尼 由於利托那韋對 CYP3A 和 P-gp 的抑製作用,色瑞替尼的血清濃度可能會增加。與 Paxlovid 一起使用色瑞替尼時應謹慎。有關劑量調整建議,請參閱色瑞替尼 SmPC。監測與色瑞替尼相關的不良反應。
抗癌劑 ↑達沙替尼、↑尼羅替尼、↑長春新鹼、↑長春鹼 當與利托那韋共同給藥時,血清濃度可能會增加,從而可能增加不良事件的發生率。
抗癌劑 ↑恩科拉非尼 與利托那韋共同給藥時,恩科拉非尼的血清濃度可能會增加,這可能會增加毒性風險,包括 QT 間期延長等嚴重不良事件的風險。應避免恩科拉非尼和利托那韋的共同給藥。如果認為益處大於風險並且必須使用利托那韋,則應仔細監測患者的安全性。
抗癌劑 ↑福斯馬替尼 fostamatinib 與利托那韋的共同給藥可能會增加 fostamatinib 代謝物 R406 的暴露,導致劑量相關的不良事件,如肝毒性、中性粒細胞減少、高血壓或腹瀉。如果發生此類事件,請參閱 fostamatinib SmPC 以了解劑量減少建議。
抗癌劑 ↑依魯替尼 由於利托那韋對 CYP3A 的抑製作用,依魯替尼的血清濃度可能會增加,從而導致毒性風險增加,包括腫瘤溶解綜合徵的風險。應避免伊布替尼和利托那韋的共同給藥。如果認為益處大於風險並且必須使用利托那韋,則將依魯替尼劑量減少至 140 mg,並密切監測患者的毒性。
抗癌劑 ↑來那替尼 由於利托那韋對 CYP3A4 的抑製作用,血清濃度可能會增加。由於包括肝毒性在內的嚴重和/或危及生命的潛在反應,禁止同時使用來那替尼和 Paxlovid(見第 4.3 節)。
抗癌劑 ↑維奈托克 由於利托那韋對 CYP3A 的抑製作用,血清濃度可能會增加,從而導致在劑量開始和加速階段腫瘤溶解綜合徵的風險增加(見第 4.3 節並參考 venetoclax SmPC)。對於已完成加速階段並每天服用穩定劑量的 venetoclax 的患者,當與強 CYP3A 抑製劑一起使用時,將 venetoclax 劑量減少至少 75%(有關劑量說明,請參閱 venetoclax SmPC)。
抗凝劑 ↑阿哌沙班,↑達比加群 可能會增加阿哌沙班和達比加群的濃度,這可能導致出血風險增加。有關詳細信息,請參閱阿哌沙班和達比加群 SmPC。
抗凝劑 ↑利伐沙班 (153%, 53%) 抑制 CYP3A 和 P-gp 會導致利伐沙班的血漿水平和藥效學效應增加,這可能會導致出血風險增加。因此,不建議接受利伐沙班的患者使用利托那韋。
抗凝劑 ↑沃拉帕沙 由於利托那韋對 CYP3A 的抑製作用,血清濃度可能會增加。不建議將 vorapaxar 與 Paxlovid 共同給藥(請參閱 vorapaxar SmPC)。
抗凝劑 華法林、↑↓S-華法林(9%、9%)、↓↔R-華法林(33%) CYP1A2 和 CYP2C9 的誘導導致 R-華法林水平降低,而當與利托那韋共同給藥時,S-華法林幾乎沒有藥代動力學影響。R-華法林水平降低可能導致抗凝作用降低,因此建議在華法林與利托那韋合用時監測抗凝參數。
抗驚厥藥 卡馬西平a 卡馬西平是強 CYP3A4 誘導劑,這可能導致 PF-07321332 和利托那韋的暴露減少以及病毒學應答的潛在損失。禁忌同時使用卡馬西平和 Paxlovid(見第 4.3 節)。
抗驚厥藥 ↓雙丙戊酸鈉,↓拉莫三嗪,↓苯妥英鈉 作為藥代動力學增強劑給藥的利托那韋可誘導 CYP2C9 氧化和葡萄醣醛酸化,因此預計會降低抗驚厥藥的血漿濃度。當這些藥物與利托那韋合用時,建議仔細監測血清水平或治療效果。苯妥英可降低利托那韋的血清水平。
抗抑鬱藥 ↑阿米替林、↑氟西汀、↑丙咪嗪、↑去甲替林、↑帕羅西汀、↑舍曲林 作為抗逆轉錄病毒藥物給藥的利托那韋可能會抑制 CYP2D6,因此預計會增加丙咪嗪、阿米替林、去甲替林、氟西汀、帕羅西汀或舍曲林的濃度。當這些藥物與抗逆轉錄病毒劑量的利托那韋同時給藥時,建議仔細監測治療和不良反應。
抗抑鬱藥 ↑地西帕明 (145%, 22%) 2-羥基代謝物的 AUC 和 Cmax 分別降低了 15% 和 67%。當與利托那韋共同給藥時,建議減少地昔帕明的劑量。
抗痛風 ↑秋水仙鹼 當與利托那韋共同給藥時,秋水仙鹼的濃度預計會增加。在使用秋水仙鹼和利托那韋(CYP3A4 和 P-gp 抑制)治療的患者中,曾報告過危及生命和致命的藥物相互作用。禁止同時使用秋水仙鹼和 Paxlovid(見第 4.3 節)。
抗組胺藥 ↑非索非那定 當作為藥代動力學增強劑給藥時,利托那韋可能會改變 P-gp 介導的非索非那定流出,從而導致非索非那定濃度增加。
抗組胺藥 ↑氯雷他定 作為藥代動力學增強劑給藥的利托那韋抑制 CYP3A,因此預計會增加氯雷他定的血漿濃度。當氯雷他定與利托那韋合用時,建議仔細監測治療和不良反應。
抗感染藥 ↑夫西地酸 利托那韋聯合用藥可能會導致夫西地酸和利托那韋的血漿濃度增加,因此是禁忌症(見第 4.3 節)。
抗感染藥 ↑利福布丁(4倍、2.5倍)、↑25-O-去乙酰基利福布丁代謝物(38倍、16倍) 由於利福布汀 AUC 大幅增加,當與作為藥代動力學增強劑的利托那韋共同給藥時,可能需要將利福布汀劑量減少至 150 mg 每週 3 次。
抗感染藥 利福平 利福平是強 CYP3A4 誘導劑,這可能導致 PF-07321332/利托那韋的暴露減少和病毒學反應的潛在損失。禁止同時使用利福平和 Paxlovid(見第 4.3 節)。
抗感染藥 ↓伏立康唑(39%、24%) 應避免伏立康唑和利托那韋作為藥代動力學增強劑的共同給藥,除非對患者的益處/風險評估證明使用伏立康唑是合理的。
抗感染藥 ↑酮康唑(3.4倍,55%) 利托那韋抑制 CYP3A 介導的酮康唑代謝。由於胃腸道和肝臟不良反應的發生率增加,當與利托那韋共同給藥時,應考慮減少酮康唑的劑量。
抗感染藥 ↑伊曲康唑a,↑紅黴素 作為藥代動力學增強劑給藥的利托那韋抑制 CYP3A4,因此預計會增加伊曲康唑和紅黴素的血漿濃度。當紅黴素或伊曲康唑與利托那韋合用時,建議仔細監測治療和不良反應。
抗感染藥 ↓阿托瓦醌 作為藥代動力學增強劑給藥的利托那韋誘導葡萄醣醛酸化,因此預計會降低阿托伐醌的血漿濃度。當 atovaquone 與利托那韋聯合給藥時,建議仔細監測血清水平或治療效果。
抗感染藥 ↑貝達喹啉 沒有僅與利托那韋有關的相互作用研究。由於貝達喹啉相關不良事件的風險,應避免共同給藥。如果益處大於風險,貝達喹啉與利托那韋的聯合用藥必須謹慎。建議更頻繁地監測心電圖和監測轉氨酶(見貝達喹啉 SmPC)
抗感染藥 德拉馬尼德 沒有僅與利托那韋有關的相互作用研究。在一項健康志願者藥物相互作用研究中,delamanid 100 mg 每天兩次和洛匹那韋/利托那韋 400/100 mg 每天兩次,持續 14 天,delamanid 代謝物 DM-6705 的暴露量增加了 30%。由於與 DM-6705 相關的 QTc 延長的風險,如果認為有必要將 delamanid 與 ritonavir 共同給藥,建議在整個 delamanid 治療期間非常頻繁的 ECG 監測(參見第 4.4 節並參考 delamanid SmPC)。
抗感染藥 ↑克拉黴素(77%、31%)、↓14-OH克拉黴素代謝物(100%、99%) 由於克拉黴素的治療窗較大,腎功能正常的患者無需減少劑量。每天大於 1 g 的克拉黴素劑量不應與作為藥代動力學增強劑給藥的利托那韋共同給藥。對於腎功能不全的患者,應考慮減少克拉黴素的劑量:對於肌酐清除率 30 至 60 ml/min 的患者,劑量應減少 50%,對於肌酐清除率小於 30 ml/min 的患者,劑量應為減少了 75%。
抗感染藥 磺胺甲噁唑/甲氧芐啶 在伴隨利托那韋治療期間,磺胺甲噁唑/甲氧芐啶的劑量變化應該是不必要的。
抗 HIV 蛋白酶抑製劑 ↑安普那韋(64%,5倍) 由於 CYP3A4 抑制,利托那韋會增加安普那韋的血清水平。如需更多信息,醫生應參考 SmPC 了解安普那韋。
抗 HIV 蛋白酶抑製劑 ↑阿扎那韋(86%,11倍) 由於 CYP3A4 抑製作用,利托那韋會增加阿扎那韋的血清水平。如需更多信息,醫生應參考阿扎那韋的 SmPC。
抗 HIV 蛋白酶抑製劑 ↑達蘆那韋(14倍) 由於 CYP3A 抑制,利托那韋會增加地瑞那韋的血清水平。達蘆那韋必須與利托那韋一起服用,以確保其治療效果。有關詳細信息,請參閱 darunavir 的 SmPC。
抗 HIV 蛋白酶抑製劑 ↑Fosamprenavir (2.4-fold, 11-fold) 以安普那韋計) 由於 CYP3A4 抑制,利托那韋會增加安普那韋(來自 fosamprenavir)的血清水平。福沙那韋必須與利托那韋一起服用,以確保其治療效果。如需更多信息,醫生應參考 SmPC 獲取 fosamprenavir。
抗艾滋病毒 ↑依法韋侖 (21%) 當依非韋倫與利托那韋合用時,觀察到不良反應(如頭暈、噁心、感覺異常)和實驗室異常(肝酶升高)的頻率更高。
抗艾滋病毒 ↑馬拉維羅克 (161%, 28%) 由於 CYP3A 抑制,利托那韋會增加馬拉韋羅的血清水平。馬拉韋羅可與利托那韋一起服用以增加馬拉韋羅的暴露量。有關詳細信息,請參閱 maraviroc 的 SmPC。
抗艾滋病毒 ↓拉替拉韋(16%、1%) 利托那韋和拉替拉韋的共同給藥導致拉替拉韋水平輕微降低
抗艾滋病毒 ↓齊多夫定(25%,檢測不到) 利托那韋可誘導齊多夫定的葡萄醣醛酸化,導致齊多夫定水平略有下降。不需要改變劑量。
抗精神病藥 ↑氯氮平,↑匹莫齊特 利托那韋聯合用藥可能導致氯氮平或匹莫齊特血漿濃度升高,因此禁用(見第 4.3 節)。
抗精神病藥 ↑氟哌啶醇,↑利培酮,↑硫利達嗪 利托那韋可能抑制 CYP2D6,因此預計會增加氟哌啶醇、利培酮和硫利達嗪的濃度。當這些藥物與抗逆轉錄病毒劑量的利托那韋同時給藥時,建議仔細監測治療和不良反應。
抗精神病藥 ↑魯拉西酮 由於利托那韋對 CYP3A 的抑製作用,預計魯拉西酮的濃度會增加。禁忌與魯拉西酮同時給藥(見第 4.3 節)。
抗精神病藥 ↑喹硫平 由於利托那韋對 CYP3A 的抑製作用,預計喹硫平的濃度會增加。禁忌同時使用 Paxlovid 和喹硫平,因為它可能會增加喹硫平相關毒性(見第 4.3 節)。
β2-激動劑(長效) ↑沙美特羅 利托那韋抑制 CYP3A4,因此預計沙美特羅的血漿濃度會顯著增加。因此,不建議同時使用。
鈣通道拮抗劑 ↑氨氯地平,↑地爾硫卓,↑硝苯地平 作為藥代動力學增強劑或抗逆轉錄病毒劑給藥的利托那韋可抑制 CYP3A4,因此預計會增加鈣通道拮抗劑的血漿濃度。當這些藥物與利托那韋同時給藥時,建議仔細監測治療和不良反應。
內皮素拮抗劑 ↑波生坦 波生坦和利托那韋的共同給藥可能會增加穩態波生坦 Cmax 和 AUC。
內皮素拮抗劑 ↑里奧西瓜 由於利托那韋對 CYP3A 和 P-gp 的抑製作用,血清濃度可能會增加。不建議將 riociguat 與 Paxlovid 合用(參見 riociguat SmPC)。
麥角衍生物 ↑二氫麥角胺,↑麥角新鹼,↑麥角胺,↑甲基麥角新鹼 利托那韋聯合用藥可能導致血漿麥角衍生物濃度升高,因此禁用(見第 4.3 節)
HCV直接作用抗病毒藥 ↑ Glecaprevir / pibrentasvir 由於利托那韋對 P-gp、BCRP 和 OATP1B 的抑製作用,血清濃度可能會增加。不推薦同時給予 glecaprevir/pibrentasvir 和 Paxlovid,因為 ALT 升高的風險與增加的 glecaprevir 暴露相關。
HMG Co-A 還原酶 ↑洛伐他汀,↑辛伐他汀 高度依賴 CYP3A 代謝的 HMG-CoA 還原酶抑製劑,如洛伐他汀和辛伐他汀,在與作為抗逆轉錄病毒藥物或藥代動力學增強劑的利托那韋共同給藥時,預計會顯著增加血漿濃度。由於洛伐他汀和辛伐他汀濃度增加可能使患者易患肌病,包括橫紋肌溶解症,因此這些藥物與利托那韋的組合是禁忌的(見第 4.3 節)。
HMG Co-A 還原酶 ↑阿托伐他汀,↑氟伐他汀,↑普伐他汀,↑瑞舒伐他汀 阿托伐他汀對 CYP3A 代謝的依賴性較低。雖然羅蘇伐他汀的消除不依賴於 CYP3A,但據報導與利托那韋合用會增加羅蘇伐他汀的暴露量。這種相互作用的機制尚不清楚,但可能是轉運蛋白抑制的結果。當與作為藥代動力學增強劑或抗逆轉錄病毒藥物給藥的利托那韋一起使用時,應給予盡可能低的阿托伐他汀或瑞舒伐他汀劑量。普伐他汀和氟伐他汀的代謝不依賴於 CYP3A,預計不會與利托那韋相互作用。如果需要使用 HMG-CoA 還原酶抑製劑進行治療,建議使用普伐他汀或氟伐他汀。
荷爾蒙避孕藥 ↓乙炔雌二醇(40%、32%) 由於乙炔雌二醇濃度降低,當作為抗逆轉錄病毒藥物或藥代動力學增強劑給藥時,應考慮屏障或其他非激素避孕方法與利托那韋同時使用。利托那韋可能會改變子宮出血情況並降低含雌二醇的避孕藥的有效性。
免疫抑製劑 ↑環孢素,↑他克莫司,↑依維莫司 作為藥代動力學增強劑或抗逆轉錄病毒劑給藥的利托那韋可抑制 CYP3A4,因此預計會增加環孢素、他克莫司或依維莫司的血漿濃度。當這些藥物與利托那韋同時給藥時,建議仔細監測治療和不良反應。
脂質調節劑 ↑洛米他派 CYP3A4 抑製劑增加洛米他派的暴露量,強抑製劑增加約 27 倍的暴露量。由於利托那韋對 CYP3A 的抑製作用,預計洛米他派的濃度會增加。禁止同時使用 Paxlovid 和洛米他派(洛米他派見 SmPC)(見第 4.3 節)。
磷酸二酯酶 (PDE5) 抑製劑 ↑阿伐那非(13倍、2.4倍) 禁止將 avanafil 與 Paxlovid 同時使用(參見第 4.3 節)。
磷酸二酯酶 (PDE5) 抑製劑 ↑西地那非(11倍、4倍) 應謹慎同時使用西地那非治療勃起功能障礙和利托那韋作為抗逆轉錄病毒藥物或藥代動力學增強劑,並且在任何情況下,西地那非的劑量在 48 小時內不應超過 25 mg。肺動脈高壓患者禁止同時使用西地那非和 Paxlovid(見第 4.3 節)。
磷酸二酯酶 (PDE5) 抑製劑 ↑他達拉非(124%,↔) 他達拉非與利托那韋作為抗逆轉錄病毒藥物或藥代動力學增強劑同時用於治療勃起功能障礙時應謹慎,每次減少劑量不超過 10 mg 他達拉非每 72 小時,並增加對不良反應的監測。
磷酸二酯酶 (PDE5) 抑製劑 ↑伐地那非(49倍、13倍) 禁止同時使用伐地那非和 Paxlovid(見第 4.3 節)。
鎮靜劑/催眠藥 ↑氯硝西泮、↑地西泮、↑艾司唑侖、↑氟拉西泮、↑口服和非腸道咪達唑侖 利托那韋聯合用藥可能導致氯硝西泮、地西泮、艾司唑侖和氟西泮的血漿濃度增加,因此禁用(見第 4.3 節)。咪達唑侖被 CYP3A4 廣泛代謝。與 Paxlovid 合用可能會導致咪達唑侖濃度大幅增加。口服咪達唑侖時,咪達唑侖的血漿濃度預計會顯著升高。因此,Paxlovid 不應與口服咪達唑侖聯合給藥(見 4.3 節),而 Paxlovid 和腸胃外咪達唑侖聯合給藥應謹慎。來自腸外咪達唑侖與其他蛋白酶抑製劑同時使用的數據表明咪達唑侖血漿水平可能增加 3-4 倍。如果 Paxlovid 與腸外咪達唑侖聯合給藥,它應該在重症監護病房 (ICU) 或類似環境中進行,以確保在呼吸抑制和/或長時間鎮靜的情況下進行密切的臨床監測和適當的醫療管理。應考慮調整咪達唑侖的劑量,尤其是在使用多於一次咪達唑侖的情況下。
鎮靜劑/催眠藥 ↑三唑侖(>20倍,87%) 利托那韋聯合用藥可能導致三唑侖血漿濃度升高,因此禁用(見第 4.3 節)
鎮靜劑/催眠藥 ↓哌替啶 (62%, 59%), ↑去甲哌替啶代謝物 (47%, 87%) 禁忌使用哌替啶和利托那韋,因為代謝物去甲哌替啶的濃度增加,具有鎮痛和中樞神經系統興奮劑活性。去甲哌啶濃度升高可能會增加 CNS 影響(例如癲癇發作)的風險(見第 4.3 節)。
鎮靜劑/催眠藥 ↑阿普唑侖(2.5倍,↔) 引入利托那韋後,阿普唑侖代謝受到抑制。當阿普唑侖與作為抗逆轉錄病毒藥物或藥代動力學增強劑給藥的利托那韋共同給藥時,在阿普唑侖代謝發生前幾天需要謹慎。
鎮靜劑/催眠藥 ↑丁螺環酮 作為藥代動力學增強劑或抗逆轉錄病毒劑給藥的利托那韋可抑制 CYP3A,因此預計會增加丁螺環酮的血漿濃度。當丁螺環酮與利托那韋同時給藥時,建議仔細監測治療和不良反應。
睡眠劑 ↑唑吡坦 (28%, 22%) 唑吡坦和利托那韋可同時使用,同時仔細監測過度鎮靜作用。
戒菸 ↓安非他酮 (22%, 21%) 安非他酮主要由 CYP2B6 代謝。安非他酮與重複劑量的利托那韋同時給藥預計會降低安非他酮水平。這些作用被認為代表了安非他酮代謝的誘導。然而,由於利托那韋在體外也被證明可以抑制 CYP2B6,因此不應超過推薦的安非他酮劑量。與長期服用利托那韋相比,短期服用低劑量利托那韋(200 mg,每天兩次,共 2 天)後與安非他酮沒有顯著的相互作用,這表明安非他酮濃度可能在開始用藥幾天后開始降低。利托那韋聯合用藥。
類固醇 吸入、注射或鼻內註射丙酸氟替卡松、布地奈德、曲安西龍 接受利托那韋和吸入或鼻內丙酸氟替卡鬆的患者報告了全身性皮質類固醇效應,包括庫欣綜合徵和腎上腺抑制(血漿皮質醇水平降低 86%);由 CYP3A 代謝的其他皮質類固醇也可能出現類似的效果,例如布地奈德和曲安奈德。因此,不推薦將利托那韋作為抗逆轉錄病毒藥物或藥代動力學增強劑與這些糖皮質激素同時給藥,除非治療的潛在益處超過全身皮質類固醇作用的風險。應考慮減少糖皮質激素的劑量,同時密切監測局部和全身作用或改用糖皮質激素,糖皮質激素不是 CYP3A4 的底物(例如倍氯米松)。而且,
類固醇 ↑地塞米松 作為藥代動力學增強劑或抗逆轉錄病毒劑給藥的利托那韋可抑制 CYP3A,因此預計會增加地塞米鬆的血漿濃度。當地塞米鬆與利托那韋同時給藥時,建議仔細監測治療和不良反應。
類固醇 ↑潑尼松龍 (28%, 9%) 當潑尼松龍與利托那韋同時給藥時,建議仔細監測治療和不良反應。利托那韋 4 天和 14 天后,代謝物潑尼松龍的 AUC 分別增加了 37% 和 28%。
甲狀腺激素替代療法 左甲狀腺素 據報導,上市後病例表明含有利托那韋的產品與左甲狀腺素之間存在潛在的相互作用。接受左甲狀腺素治療的患者在開始和/或結束利托那韋治療後至少第一個月應監測促甲狀腺激素 (TSH)。

縮寫:ATL=丙氨酸氨基轉移酶,AUC=曲線下面積,Cmax=最大濃度。一個。請參閱第 5.2 節,與 PF-07321332/利托那韋進行的相互作用研究。

4.6生育、妊娠和哺乳

有生育能力的女性/男性和女性的避孕措施

沒有關於懷孕期間使用 Paxlovid 的人類數據來告知藥物相關的不良發育結果風險,育齡婦女應避免在使用 Paxlovid 治療期間懷孕。

使用利托那韋可能會降低複方激素避孕藥的功效。應建議使用複方激素避孕藥的患者在治療期間和停止 Paxlovid 後的一個完整月經週期後使用有效的替代避孕方法或額外的屏障避孕方法(見第 4.5 節)。

懷孕

沒有關於孕婦使用 Paxlovid 的數據。不建議在懷孕期間和未使用有效避孕措施的育齡婦女中使用 Paxlovid。

在大鼠或兔胚胎-胎兒發育毒性研究中測試的任何劑量下,PF-07321332 對胎兒形態或胚胎-胎兒活力沒有相關影響(見第 5.3 節)。

大量孕婦在懷孕期間接觸了利托那韋。這些數據主要是指在聯合治療中使用利托那韋的暴露量,而不是以治療性利托那韋劑量,而是以較低劑量作為其他蛋白酶抑製劑的藥代動力學增強劑,類似於用於 PF 07321332/利托那韋的利托那韋劑量。這些數據表明,與在基於人群的出生缺陷監測系統中觀察到的比率相比,出生缺陷率沒有增加。利托那韋的動物數據顯示了生殖毒性(見第 5.3 節)。

哺乳

沒有關於在母乳喂養中使用 Paxlovid 的人類數據。

目前尚不清楚 PF-07321332 是否在人或動物乳汁中排泄,以及它對母乳喂養的新生兒/嬰兒的影響,或對產奶量的影響。有限的已發表數據報告稱,利托那韋存在於人乳中。沒有關於利托那韋對母乳喂養的新生兒/嬰兒的影響或藥物產品對產奶量的影響的信息。不能排除對新生兒/嬰兒的風險。在 Paxlovid 治療期間和最後一劑 Paxlovid 後 7 天內應停止母乳喂養。

生育能力

沒有關於 Paxlovid 對生育能力影響的人類數據。沒有關於 PF 07321332 對生育能力影響的人類數據。PF 07321332 對大鼠的生育能力沒有影響(見第 5.3 節)。

沒有關於利托那韋對生育能力影響的人體數據。利托那韋對大鼠的生育力沒有影響。

4.7對駕駛和使用機器能力的影響

沒有臨床研究評估 Paxlovid 對駕駛和使用機器能力的影響。

4.8不良影響

安全概況摘要

Paxlovid 的安全性基於研究 C4671005 (EPIC-HR) 的數據,這是一項 2/3 期隨機、安慰劑對照試驗,在實驗室確診為 SARS-CoV-2 感染的非住院成人參與者中進行(見第 5.1 節) . 共有 1,349 名 18 歲及以上有嚴重 COVID-19 疾病高風險的有症狀成年參與者接受了至少一劑 Paxlovid(PF-07321332/利托那韋 300 mg/100 mg)(n=672)或安慰劑(n = 677)。研究藥物每天服用兩次,持續最多 5 天。

與安慰劑組相比,Paxlovid 組(≥1%)發生頻率更高的不良反應為腹瀉(分別為 3.9% 和 1.9%)、嘔吐(1.3% 和 0.3%)和味覺障礙(4.8% 和 0.1%) )。

不良反應列表匯總

表3中的不良反應按系統器官類別和頻率列出如下。頻率定義如下: 非常常見(≥ 1/10);常見(≥ 1/100 至 < 1/10);不常見(≥ 1/1,000 至 < 1/100);罕見(≥ 1/10,000 至 < 1/1,000);未知(無法從可用數據估計頻率)。

表 3:Paxlovid 的不良反應

系統器官類 頻率類別 不良反應
神經系統疾病 常見的 味覺障礙
胃腸道疾病 常見的 腹瀉、嘔吐

兒科人群

Paxlovid 在兒科患者中的安全性和有效性尚未確定。

疑似不良反應報告

在藥品批准後報告可疑的不良反應很重要。它允許持續監測藥品的收益/風險平衡。要求醫療保健專業人員通過冠狀病毒黃卡報告網站報告任何可疑的不良反應,或在 Google Play 或 Apple App Store 中搜索 MHRA Yellow Card。

4.9過量

Paxlovid 過量的治療應包括一般支持措施,包括監測生命體徵和觀察患者的臨床狀態。Paxlovid 過量沒有特效解毒劑。

五、藥理性質

5.1藥效學特性

藥物治療組:全身使用的抗病毒藥物,直接作用的抗病毒藥物,ATC 代碼:尚未指定。

作用機制

PF-07321332 是冠狀病毒 3C 樣 (3CL) 蛋白酶(包括 SARS CoV 2 3CL 蛋白酶)的擬肽抑製劑。3CL 蛋白酶的抑制使蛋白質不能加工多蛋白前體,從而阻止病毒複製。PF-07321332 在生化酶分析中被證明是 SARS CoV-2 3CL 蛋白酶(Ki=0.00311 μM 或 IC50=0.0192 μM)的有效抑製劑。

利托那韋對 SARS-CoV-2 3CL 蛋白酶沒有活性。Ritonavir 抑制 CYP3A 介導的 PF-07321332 代謝,從而提高 PF-07321332 的血漿濃度。

抗病毒活性

體外抗病毒活性

PF-07321332 在感染後第 3 天對 dNHBE 細胞(一種原代人肺泡上皮細胞系(EC90 值為 181 nM))的 SARS-CoV-2 感染表現出抗病毒活性。

體內抗病毒活性

在 BALB/c 和 129 種小鼠品系中,PF-07321332 在小鼠適應型 SAR-CoV-2 感染小鼠模型中顯示出抗病毒活性。在接種 SARS-CoV-2 MA10 後 4 小時開始口服 300 mg/kg 或 1,000 mg/kg 每天兩次或 1,000 mg/kg 每天兩次口服 PF-07321332 在接種 SARS-CoV-2 MA10 後 12 小時開始,導致肺病毒滴度降低與安慰劑治療的動物相比,疾病指標(體重減輕和肺部病理學)得到改善。

抗病毒耐藥性

由於 PF-07321332 與低劑量利托那韋共同給藥,因此在未控製或未確診 HIV 1 感染的個體中,可能存在 HIV 1 對 HIV 蛋白酶抑製劑產生耐藥性的風險。

藥效學作用

心臟電生理學

在 10 名健康成人的雙盲、隨機、安慰劑對照、交叉研究中,未觀察到 PF-07321332 對 QTcF 間期的臨床相關影響。該模型預測基線和利托那韋調整後 QTcF 估計值的 90% 置信區間 (CI) 上限為 1.96 ms,濃度約為 PF 07321332/利托那韋 300 mg/ 治療劑量後平均穩態峰值濃度的 4 倍。 100 毫克。

臨床療效和安全性

Paxlovid 的療效基於 EPIC HR 的中期分析,這是一項 2/3 期、隨機、雙盲、安慰劑對照研究,針對非住院有症狀成人參與者,實驗室確診為 SARS-CoV-2感染。研究中包括 COVID-19 症狀發作 ≤ 5 天的參與者。參與者被隨機化 (1:1) 接受 Paxlovid (PF-07321332 300 mg/ritonavir 100 mg) 或安慰劑,每 12 小時口服一次,持續 5 天。該研究排除了有 COVID-19 感染或疫苗接種史的個體。主要療效終點是修改後的意向治療 (mITT) 分析組(所有症狀發作≤3 天且在至少一次基線後訪問)。

共有 1,361 名參與者被隨機分配接受 Paxlovid 或安慰劑。基線時,平均年齡為 45 歲;52% 是男性;63% 是白人,5% 是黑人,48% 是西班牙裔或拉丁裔,20% 是亞裔;63% 的參與者在開始研究治療後 ≤ 3 天出現症狀;44% 的參與者在基線時為血清學陰性。最常報告的危險因素是 BMI ≥ 25 kg/m2(1080 [79.4%] 參與者)、煙草使用(501 [36.8%] 參與者)、高血壓(441 [32.4%] 參與者)、年齡≥ 60 歲(255 [ 18.7%] 參與者)和糖尿病(175 [12.9%] 參與者)。其他風險因素包括心血管疾病(50 [3.7%] 參與者)、慢性腎病(8 [0.6%] 參與者)、慢性肺病(67 [4.9%] 參與者)、免疫抑制(12 [0.9%] 參與者)、癌症(4 [0。3%] 參與者)、神經發育障礙(2 [0.1%] 參與者)、HIV 感染(1 [<0.1%] 參與者)和設備依賴(5 [0.4%] 參與者)。平均 (SD) 基線病毒載量為 4.71 log10 拷貝/mL (2.78);27% 的參與者基線病毒載量 > 10^7(單位);8.2% 的參與者在隨機分組時接受或預計接受 COVID-19 治療性單克隆抗體治療,並被排除在 mITT 和 mITT1 分析之外。

Paxlovid 組和安慰劑組之間的基線人口統計學和疾病特徵是平衡的。

在中期分析時,Paxlovid 組的 389 名參與者和安慰劑組的 385 名參與者被包括在 mITT 分析集中。與安慰劑相比,Paxlovid 顯著降低 (p<0.0001) 到第 28 天與 COVID-19 相關的住院或死亡的參與者比例,與安慰劑相比,在症狀發作 ≤ 3 天且進展為嚴重疾病的風險增加的成年參與者中. Paxlovid 組沒有死亡報告,而安慰劑組有 7 例死亡。由於不良事件而停止治療的參與者比例在 Paxlovid 組為 2.4%,在安慰劑組為 4.3%。

在參與者亞組的主要療效分析中觀察到了類似的趨勢。表 4 按基線病毒載量、血清學狀態或年齡列出了 mITT 分析人群和亞組中主要終點的結果。

表 4:在進展為嚴重疾病的風險增加的有症狀成人中,到第 28 天的 COVID-19 進展(住院或死亡);mITT分析集

帕克洛韋 300 毫克/100 毫克 安慰劑
患者人數(%) 人數=389 人數=385
住院或死亡患者a (%) 3 (0.8%) 27 (7.0%)
28 天內的估計比例 [95% CI], % 0.78 (0.25, 2.39) 7.09 (4.92, 10.17)
相對於安慰劑的減少 [95% CI] -6.32 (-9.04, -3.59)
p 值 p<0.0001
病毒載量 < 10^7 拷貝/mL n=242 n=244
住院或死亡患者a (%) 2 (0.8%) 12 (4.9%)
28 天內的估計比例 [95% CI], % 0.83 (0.21, 3.26) 4.96 (2.85, 8.57)
相對於安慰劑的減少 [95% CI] -4.14 (-7.10, -1.17)
p 值 p=0.0063
病毒載量 ≥ 10^7 拷貝/mL n=122 n=117
住院或死亡患者a (%) 1 (0.8%) 13 (11.1%)
28 天內的估計比例 [95% CI], % 0.84 (0.12, 5.82) 11.28 (6.71, 18.63)
相對於安慰劑的減少 [95% CI] -10.44 (-16.44, -4.43)
p 值 p=0.0007
病毒載量 < 10^4 拷貝/mL n=124 n=119
住院或死亡患者a (%) 0 1 (0.8%)
28 天內的估計比例 [95% CI], % 0 0.840 (0.12, 5.82)
相對於安慰劑的減少 [95% CI] -0.84 (-2.48, 0.80)
p 值 p=0.3153
病毒載量 ≥ 10^4 拷貝/mL n=240 n=242
住院或死亡患者a (%) 3 (1.3%) 31 (12.8%)
28 天內的估計比例 [95% CI], % 1.26 (0.41, 3.85) 10.07 (6.87, 14.65)
相對於安慰劑的減少 [95% CI] -8.81 (-12.89, -4.74)
p 值 p<0.0001
血清學陰性 n=168 n=175
住院或死亡患者a (%) 3 (1.8%) 24 (13.7%)
28 天內的估計比例 [95% CI], % 1.80 (0.58, 5.47) 13.97 (9.59, 20.12)
相對於安慰劑的減少 [95% CI] -12.17 (-17.74, -6.61)
p 值 p<0.0001
血清學陽性 n=217 n=204
住院或死亡患者a (%) 0 3 (1.5%)
28 天內的估計比例 [95% CI], % 0 1.48 (0.48, 4.51)
相對於安慰劑的減少 [95% CI] 0.00 (0.00, 0.00)
p 值 p=0.0810
年齡 < 65 歲 n=345 n=334
住院或死亡患者a (%) 2 (0.6) 18 (5.4)
28 天內的估計比例 [95% CI], % 0.59 (0.15, 2.32) 5.47 (3.48, 8.54)
相對於安慰劑的減少 [95% CI] -4.88 (-7.47, -2.30)
p 值 p=0.0002
年齡≥65歲 n=44 n=51
住院或死亡患者a (%) 1 (2.3%) 9 (17.6%)
28 天內的估計比例 [95% CI], % 2.27 (0.32, 15.06) 17.65 (9.60, 31.17)
相對於安慰劑的減少 [95% CI] -15.37 (-26.73, -4.02)
p 值 p=0.0079

縮寫:CI=置信區間;mITT=改良的意向治療。所有參與者被隨機分配到研究干預,他們接受了至少 1 劑研究干預,在第 28 天之前至少進行了 1 次基線後訪視,他們在基線時沒有接受也不預期會接受 COVID-19 治療性單克隆抗體治療,以及在 COVID-19 症狀出現後 ≤ 3 天接受治療。 Covid-19 相關的住院或任何原因的死亡。

當在症狀出現 5 天內開始時,Paxlovid 治療在第 28 天也顯著降低了 85.2% 的住院或死亡發生率(表 5)。Paxlovid 組沒有報告死亡,而安慰劑組有 10 例死亡。mITT1 的亞組分析結果與 mITT 的結果一致。

表 5:在進展為嚴重疾病的風險增加的有症狀成人中,到第 28 天的 COVID-19 進展(住院或死亡);mITT1 分析集

帕克洛韋 300 毫克/100 毫克 安慰劑
患者人數 N=607 N=612
住院或死亡患者a (%) 6 (1.0%) 41 (6.7%)
28 天內的估計比例 [95% CI], % 1.00 (0.45, 2.21) 6.76 (5.03, 9.04)
相對於安慰劑的減少 [95% CI] -5.77 (-7.92, -3.61)
p 值 p<0.0001

縮寫:CI=置信區間;mITT1 = 修改後的意向治療分析集,包括隨機分配到研究干預的所有參與者,他們接受了至少 1 劑研究干預,在第 28 天之前至少進行了 1 次基線後訪問,他們在基線時沒有接受或預計將接受 COVID-19 治療性單克隆抗體治療,並在 COVID-19 症狀出現後 ≤ 5 天接受治療。

Covid-19 相關的住院或任何原因的死亡。

對 Paxlovid 相對於安慰劑對病毒載量(拷貝/mL)的影響進行了中期評估。共有 572 名基線病毒載量可檢測的參與者被納入中期評估,並評估了從基線到第 5 天(治療結束)的變化。在第 5 天,在考慮了基線病毒載量水平、地理區域、血清學狀態和症狀發作後,與基線相比,調整後的病毒載量平均變化(log10 拷貝/mL)顯示額外減少了 0.93 log10(拷貝/mL)。 Paxlovid 組相對於安慰劑。在血清陰性或基線時病毒載量水平較高的參與者中,與安慰劑相比,Paxlovid 治療的額外病毒載量降低更為明顯。同樣,在症狀發作 ≤ 3 天的參與者中,減少了 1 天。

表 6:從基線到第 5 天的 log10 變化分析(病毒載量,拷貝/mL)在有症狀的 COVID-19 成人中進展為嚴重疾病的風險增加;mITT1 分析集

帕克洛韋 300 毫克/100 毫克 安慰劑
患者人數 N=269 N=303
基線,平均值 (SD) 5.41 (2.24) 5.11 (2.23)
第 5 天,平均值 (SD) 2.50 (1.82) 3.22 (2.20)
從基線調整後的變化,平均值 (SE) -2.69 (0.10) -1.75 (0.09)
相對於安慰劑的減少,平均值 (SE) -0.93 (0.13)
血清學陰性 n=128 n=135
基線,平均值 (SD) 6.47 (1.57) 6.42 (1.66)
第 5 天,平均值 (SD) 3.51 (1.54) 4.60 (1.91)
從基線調整後的變化,平均值 (SE) -3.26 (0.21) -2.12 (0.20)
相對於安慰劑的減少,平均值 (SE) -1.15 (0.20)
血清學陽性 n=137 n=160
基線,平均值 (SD) 4.42 (2.34) 4.01 (2.07)
第 5 天,平均值 (SD) 1.54 (1.54) 2.15 (1.80)
從基線調整後的變化,平均值 (SE) -2.28 (0.14) -1.51 (0.13)
相對於安慰劑的減少,平均值 (SE) -0.77 (0.17)
病毒載量 < 10^7 拷貝/mL n=183 n=228
基線,平均值 (SD) 4.26 (1.76) 4.20 (1.78)
第 5 天,平均值 (SD) 1.82 (1.56) 2.51 (1.94)
從基線調整後的變化,平均值 (SE) -2.04 (0.12) -1.25 (0.11)
相對於安慰劑的減少,平均值 (SE) -0.79 (0.15)
病毒載量 ≥ 10^7 拷貝/mL n=86 n=75
基線,平均值 (SD) 7.85 (0.52) 7.86 (0.57)
第 5 天,平均值 (SD) 3.98 (1.43) 5.30 (1.50)
從基線調整後的變化,平均值 (SE) -4.41 (0.27) -3.01 (0.27)
相對於安慰劑的減少,平均值 (SE) -1.40 (0.24)
從症狀出現到隨機化的時間 ≤ 3 天 (mITT) n=179 n=201
基線,平均值 (SD) 5.73 (2.25) 5.46 (2.24)
第 5 天,平均值 (SD) 2.61 (1.90) 3.45 (2.33)
從基線調整後的變化,平均值 (SE) -2.99 (0.12) -1.96 (0.12)
相對於安慰劑的減少,平均值 (SE) -1.03 (0.16)

縮寫:mITT=改良的意向治療。所有參與者被隨機分配到研究干預,他們接受了至少 1 劑研究干預,在第 28 天之前至少進行了 1 次基線後訪視,他們在基線時沒有接受也不預期會接受 COVID-19 治療性單克隆抗體治療,以及在 COVID-19 症狀出現後 ≤ 3 天接受治療;mITT1 = 修改後的意向治療分析集,包括隨機分配到研究干預的所有參與者,他們接受了至少 1 劑研究干預,在第 28 天之前至少進行了 1 次基線後訪問,他們在基線時沒有接受或預計將接受 COVID-19 治療性單克隆抗體治療,並且在 COVID-19 症狀出現後 ≤ 5 天接受治療;SD=標準偏差;SE=標準錯誤。

該藥品已根據所謂的“有條件批准”計劃獲得授權。這意味著該藥物的進一步證據正在等待中。該機構將至少每年審查有關該藥品的新信息,並將根據需要更新該 SmPC。

兒科人群

FDA 已推遲提交 Paxlovid 在一個或多個兒科人群中治療 2019 年冠狀病毒病 (COVID-19) 的研究結果的義務(有關兒科使用的信息,請參見第 4.2 節)。

5.2藥代動力學特性

已在健康參與者中研究了 PF-07321332/利托那韋的藥代動力學。

Ritonavir 與 PF-07321332 作為藥代動力學增強劑一起給藥,導致 PF-07321332 的全身濃度更高。在禁食狀態的健康參與者中,單劑量 150 mg PF 07321332 單獨給藥的平均半衰期 (t1/2) 約為 2 小時,而單劑量 250 mg/100 mg PF 給藥後為 7 小時-07321332/ritonavir 從而支持每天兩次的給藥方案。

對空腹狀態的健康參與者給予單劑量 PF-07321332/利托那韋 250 mg/100 mg 後,幾何平均 (CV%) 最大濃度 (Cmax) 和從 0 到時間的血漿濃度-時間曲線下面積最後一次測量值 (AUClast) 分別為 2.88 ug/mL (25%) 和 27.6 ug*hr/mL (13%)。在每天兩次重複給藥 PF-07321332/利托那韋 75 mg/100 mg、250 mg/100 mg 和 500 mg/100 mg 後,穩態時全身暴露量的增加似乎小於劑量比例。超過 10 天的多次給藥在第 2 天達到穩態,蓄積量約為 2 倍。第 5 天的全身暴露與第 10 天的所有劑量相似。

吸收

在單次給藥後口服 PF-07321332/利托那韋 300 mg/100 mg 後,穩態時 PF-07321332 (CV%) Cmax 和血漿濃度時間曲線下面積 (AUCinf) 的幾何平均值為分別為 2.21 µg/mL (33) 和 23.01 µg*hr/mL (23)。達到 Cmax (Tmax) 的中位(範圍)時間為 3.00 小時(1.02-6.00)。算術平均 (+SD) 末端消除半衰期為 6.1 (1.8) 小時。

在單次給藥後口服 PF-07321332/利托那韋 300 mg/100 mg 後,利托那韋 (CV%) Cmax 和 AUCinf 的幾何平均數分別為 0.36 µg/mL (46) 和 3.60 µg*hr/mL (47) . 達到 Cmax (Tmax) 的中位(範圍)時間為 3.98 小時(1.48-4.20)。算術平均 (+SD) 末端消除半衰期為 6.1 (2.2) 小時。

食物對口服吸收的影響

在與利托那韋片劑共同給藥的 PF-07321332 混懸劑給藥後,相對於空腹條件,與高脂肪膳食一起給藥適度增加了 PF-07321332 的暴露量(平均 Cmax 增加約 15%,平均 AUClast 增加 1.6%)。

分配

PF-07321332 在人血漿中的蛋白質結合率約為 69%。

利托那韋在人血漿中的蛋白質結合率約為 98-99%。

生物轉化

在沒有伴隨利托那韋的情況下評估 PF-07321332 的體外研究表明,PF-07321332 主要由 CYP3A4 代謝。在臨床相關濃度下,PF-07321332 在體外不可逆地抑制 CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2C8 或 CYP1A2。體外研究結果顯示 PF-07321332 可能是 CYP3A4、CYP2B6、CYP2C8 和 CYP2C9 的誘導劑。臨床相關性未知。根據體外數據,PF-07321332 具有低潛力抑制 BCRP、MATE2K、OAT1、OAT3、OATP1B3 和 OCT2。PF-07321332 有可能在臨床相關濃度下抑制 MDR1、MATE1、OCT1 和 OATP1B1。PF-07321332 與利托那韋一起給藥可抑制 PF-07321332 的代謝。在血漿中,觀察到的唯一與藥物相關的實體是未改變的 PF 07321332。在糞便和尿液中觀察到少量氧化代謝物。

利用人肝微粒體的體外研究表明,細胞色素 P450 3A (CYP3A) 是參與利托那韋代謝的主要異構體,儘管 CYP2D6 也有助於氧化代謝物 M-2 的形成。

低劑量的利托那韋對其他蛋白酶抑製劑(和其他由 CYP3A4 代謝的產品)的藥代動力學產生了深遠的影響,其他蛋白酶抑製劑可能會影響利托那韋的藥代動力學。

利托那韋對幾種細胞色素 P450 (CYP) 異構體具有高親和力,並且可以按以下順序抑制氧化:CYP3A4 > CYP2D6。利托那韋對 P 糖蛋白 (P-gp) 也具有高親和力,並可能抑制這種轉運蛋白。利托那韋可能通過 CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9 和 CYP2C19 誘導葡萄醣醛酸化和氧化,從而增加通過這些途徑代謝的某些藥物的生物轉化,並可能導致對這些藥物的全身暴露減少,這可能會降低或縮短其治療效果。

淘汰

與利托那韋一起給藥時消除 PF-07321332 的主要途徑是完整藥物的腎臟排泄。PF 07321332 300 mg 給藥劑量的大約 49.6% 和 35.3% 分別在尿液和糞便中回收。PF-07321332 是主要的藥物相關實體,其排泄物中的水解反應產生少量代謝物。在血漿中,唯一可量化的藥物相關實體未改變 PF-07321332。

用放射性標記的利托那韋進行的人體研究表明,利托那韋的消除主要是通過肝膽系統;大約 86% 的放射性標記是從糞便中回收的,其中一部分預計是未吸收的利托那韋。

特定人群

PF-07321332/利托那韋基於年齡和性別的藥代動力學尚未評估。

種族或民族

日本參與者的全身暴露在數值上低於西方參與者,但在臨床上沒有顯著差異。

腎功能不全患者

與沒有腎功能損害的健康對照組相比,PF-07321332 在輕度腎功能損害患者中的 Cmax 和 AUC 分別高出 30% 和 24%,在中度腎功能不全患者中分別高出 38% 和 87%,在重度腎功能不全患者中腎功能損害分別高出 48% 和 204%。

肝功能損害患者

與沒有肝功能損害的健康對照組相比,PF-07321332 在中度肝功能損害受試者中的藥代動力學沒有顯著差異。

與 PF-07321332/利托那韋進行的相互作用研究

當在人肝微粒體中單獨測試 PF-07321332 時,CYP3A4 是 PF-07321332 氧化代謝的主要貢獻者。利托那韋是 CYP3A 的抑製劑,可增加 PF-07321332 和其他主要由 CYP3A 代謝的藥物的血漿濃度。儘管與利托那韋作為藥代動力學增強劑共同給藥,但強抑製劑和誘導劑仍有可能改變 PF-07321332 的藥代動力學。

Paxlovid 與伊曲康唑(CYP3A 抑製劑)和卡馬西平(CYP3A 誘導劑)共同給藥對 PF-07321332 AUC 和 Cmax 的影響總結在表 7 中(其他藥物對 PF-07321332 的影響)。

表 7:與其他藥品的相互作用:PF 07321332 在共同給藥的藥品存在下的藥代動力學參數

# 劑量(時間表) 劑量(時間表) ñ PF 07321332 藥代動力學參數(90% CI)的比率(與共同給藥的藥物組合/單獨);無影響=1.00 PF 07321332 藥代動力學參數(90% CI)的比率(與共同給藥的藥物組合/單獨);無影響=1.00
聯合用藥 聯合用藥 PF 07321332/利托那韋 ñ Cmax 曲線下面積
卡馬西平b 300 毫克,每日兩次(16 劑) 300 毫克/100 毫克,每日兩次(5 劑) 9 56.82 (47.04, 68.62) 44.50 (33.77, 58.65)
伊曲康唑 每天一次 200 毫克(8 劑) 300 毫克/100 毫克,每日兩次(5 劑) 11 118.57 (112.50, 124.97) 138.82 (129.25, 149.11)

縮寫:AUC=血漿濃度-時間曲線下面積;CI=置信區間;Cmax=最大血漿濃度。

a對於卡馬西平,AUC=AUCinf,對於伊曲康唑,AUC=AUCtau。 b卡馬西平在第 8 天至第 15 天每天兩次滴定至 300 mg(例如,在第 1 天至第 3 天每天兩次 100 mg,在第 4 天至第 7 天每天兩次 200 mg)。

5.3臨床前安全數據

毒理學

在大鼠和猴子中重複劑量毒性研究長達 1 個月的 PF-07321332 持續時間未導致不良發現。

利托那韋在動物身上的重複給藥毒性研究確定了主要的靶器官為肝臟、視網膜、甲狀腺和腎臟。肝臟變化涉及肝細胞、膽道和吞噬細胞成分,並伴有肝酶升高。在使用利托那韋進行的所有囓齒動物研究中都觀察到了視網膜色素上皮細胞的增生和視網膜變性,但在狗中未見。超微結構證據表明,這些視網膜變化可能繼發於磷脂病。然而,臨床試驗沒有發現藥物引起人類眼部變化的證據。停用利托那韋後,所有甲狀腺變化都是可逆的。人體臨床研究顯示甲狀腺功能測試沒有臨床上顯著的改變。

在大鼠中觀察到包括腎小管變性、慢性炎症和蛋白尿在內的腎臟變化,並被認為可歸因於物種特異性自發性疾病。此外,在臨床試驗中未發現有臨床意義的腎臟異常。

致癌作用

尚未評估 Paxlovid 的致癌性。

PF 07321332 尚未評估致癌的可能性。

利托那韋在小鼠和大鼠中的長期致癌性研究揭示了這些物種特有的致瘤潛力,但被認為與人類無關。

誘變

尚未評估 Paxlovid 引起致突變性的可能性。

PF 07321332 在一系列檢測中沒有基因毒性,包括細菌致突變性、使用人淋巴母細胞 TK6 細胞的染色體畸變和體內大鼠微核檢測。

在一系列體外和體內試驗中,包括使用鼠傷寒沙門氏菌和大腸桿菌的 Ames 細菌回复突變試驗、小鼠淋巴瘤試驗、小鼠微核試驗和染色體畸變試驗,發現利托那韋對誘變或致斷裂活性呈陰性在人淋巴細胞中。

生殖毒性

PF 07321332

在一項生育力和早期胚胎髮育研究中,PF 07321332 以 60、200 或 1,000 mg/kg/天的劑量通過口管飼法給予雄性和雌性大鼠,從交配前 14 天開始,在整個交配階段每天一次,並且女性持續到妊娠第 6 天,男性總共接種 32 劑。根據每天兩次 300 mg/100 mg PF 的預測人類 Cmax/AUC24,劑量高達 1,000 mg/kg/天時對生育能力、生殖性能或早期胚胎髮育沒有影響,相當於 12x/4.3x 07321332/利托那韋。

PF-07321332 的潛在胚胎-胎兒毒性在最終的大鼠和兔研究中進行了評估,劑量高達 1,000 mg/kg/天。在大鼠胚胎-胎兒發育 (EFD) 研究中的任何參數中沒有 PF 07321332 相關影響,最高劑量為 1,000 mg/kg/天(基於總 Cmax/AUC24 的暴露範圍為 16x/7.8x 300 mg/100 mg PF 07321332/ritonavir/ritonavir 每天兩次的預測人體暴露量)。然而,在兔 EFD 研究中,在最高劑量 1,000 mg/kg/天(基於總 Cmax/AUC24 的暴露範圍為 24x/10x)之前,對胎兒形態或胚胎-胎兒活力沒有 PF 07321332 相關影響在無不良反應的情況下,在 1,000 mg/kg/天觀察到與 PF 07321332 相關的較低胎兒體重(0.91x 對照),在此劑量下對母體體重變化和食物消耗的影響很小。在人體停止暴露後生長延遲可能是可逆的,並且在中間劑量(10x/2.8x Cmax/AUC24 超過預測的臨床暴露)時不存在。在測試的最高劑量 1,000 mg/kg/天時,沒有與 PF-07321332 相關的嚴重發育毒性表現(畸形和胚胎-胎兒致死)。

利托那韋

利托那韋對大鼠的生育力沒有影響。

在器官形成期(在 GD 6 至 17 和6至19,分別)。在大鼠和兔中未觀察到利托那韋致畸的證據。在母體毒性存在的情況下,在大鼠中觀察到早期再吸收、骨化延遲和發育變異的發生率增加,以及胎兒體重下降。在大鼠中也注意到隱睾症的發生率略有增加(在母體毒性劑量下)。在存在母體毒性的情況下,在兔子中觀察到再吸收、產仔數減少和胎兒體重下降。在大鼠的產前和產後發育研究中,給藥 0、15、35、

6.藥品詳情

6.1輔料清單

PF 07321332

片芯:

  • 微晶纖維素
  • 乳糖一水合物
  • 交聯羧甲基纖維素鈉
  • 膠體二氧化矽
  • 硬脂富馬酸鈉

薄膜塗層:

  • 羥丙甲纖維素 (E464)
  • 二氧化鈦 (E171)
  • 聚乙二醇 (E1521)
  • 氧化鐵紅 (E172)

利托那韋

片芯:

  • 共聚維酮
  • 山梨糖醇月桂酸酯
  • 無水二氧化矽膠體 (E551)
  • 無水磷酸氫鈣
  • 硬脂富馬酸鈉

薄膜塗層:

  • 羥丙甲纖維素 (E464)
  • 二氧化鈦 (E171)
  • 聚乙二醇 (E1521)
  • 羥丙基纖維素 (E463)
  • 滑石粉 (E553b)
  • 無水二氧化矽膠體 (E551)
  • 聚山梨醇酯 80 (E433)

6.2不兼容

不適用。

6.3保質期

1年。

6.4儲存的特殊注意事項

儲存在 25 °C 以下。

不要冷藏或冷凍。

6.5容器的性質和內容物

Paxlovid 採用紙盒包裝,每盒 5 張每日劑量 OPA/Al/PVC 鋁箔吸塑卡,每片 30 片。每張每日泡罩卡包含 4 片 PF-07321332 片劑和 2 片利托那韋片劑。

6.6處置的特殊注意事項

無特殊要求。

任何未使用的藥品或廢料應按照當地要求進行處理。

7、上市許可持有人

輝瑞有限公司
Ramsgate Road
Sandwich, Kent
CT13 9NJ
United Kingdom

8.營銷授權號

PLGB 00057/1710

9.首次授權/授權更新日期

首次授權日期:2021 年 12 月 31 日

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