什麼是食慾素(下視丘分泌素)?

无所不在

食欲素存在于许多组织中,包括下视丘、脊髓、感觉神经节、胰脏、脑下垂体、肾上腺、唾液腺和泪腺。 食欲素的含量可以很容易地在血液、尿液和脑脊髓液中测量。 食欲素参与多种生物功能,包括觉醒、睡眠、食物和液体摄取、疼痛和记忆。 食欲素也与葡萄糖代谢的调节有关。 食欲素似乎无所不在,具有多种生物学功能。 进一步的研究可能会发现这种相对较新的神经肽的更多功能。 它可以在不久的将来发挥治疗作用。

食欲素-A 和食欲素-B

食欲素(也称为下视丘分泌素)于 1998 年透过反向药理学发现为两个孤儿 G 蛋白偶联受体的内源性配体。 食欲素以两种分子形式存在,食欲素-A 和食欲素-B,源自相同的130 个胺基酸残基前体(前食欲素原)。 Orexin-A 是一种 33 个胺基酸残基胜肽,具有两个在四足动物中完全保守的链内二硫键。 Orexin-B 是一种线性 28 个胺基酸残基胜肽。 食欲素特异性结合食欲素受体OX1R 和 OX2R。 Orexin-A 以高亲和力结合 OX1R 和 OX2R,而 orexin-B 以类似的高亲和力选择性结合 OX2R。 食欲素系统在调节进食和饮水行为、新陈代谢、睡眠-觉醒周期和内分泌系统中发挥作用。

可导致病理性疾病

食欲素具有多种作用并影响许多功能,包括自主调节、内分泌功能、食物摄取、食欲、觉醒和睡眠。 食欲素及其受体存在于中枢神经系统以外的多种器官。 这些分子参与多种生理机制。 根据目前的发现,有强有力的证据支持它们在外围的功能作用。 此外,许多研究表明,食欲素胜肽表达或水平的紊乱可导致病理性疾病,例如迟发性肥胖、胰岛素敏感性受损、高胰岛素血症和肠道功能紊乱。 然而,食欲素发挥作用的确切机制尚未完全了解。

下丘脑外侧和穹窿周区域内的小神经元群产生的神经传导物质

食欲素(也称为下丘脑分泌素)是下丘脑外侧 (LH) 和穹窿周 (PFA) 区域内的小神经元群产生的神经传导物质。 食欲素(orexin)这个名字源自希腊文根「食欲」(orexis)。 食欲素胜肽已知透过其在一组受干扰的脑核中的作用来调节唤醒、觉醒、食物摄入和奖励相关行为(有关评论,请参阅本书“脑肽”部分中的下丘脑分泌素 /食欲素章节)。 食欲素胜肽以两种形式存在,均由前食欲素原裂解产生:食欲素-A(33 个胺基酸)和食欲素-B(28 个胺基酸)。 Orexin-A 可以与 orexin-1 受体 (O×1R) 结合,并以较低的亲和力与 orexin-2 受体 (O×2R) 结合,而 orexin-B 对 O×2R 具有优先的结合亲和力。 两种食欲素受体均为 G 蛋白偶联受体亚型,广泛分布于整个中枢神经系统。 20由于缺乏有效且市售的 O×2R 拮抗剂,O×1R 上的食欲素-A 讯号传导已得到更广泛的研究,并且得到了更好的表征。

食欲素神经元与参与食物摄取控制的下视丘中基底层结构相互连结。 特别是,LH 中产生食欲素的神经元接收来自弓状核的神经肽Y-/agouti 相关肽表达神经元的输入,导致认为LH 食欲素神经元是参与促进的整合过程中的“二级” 神经元。 食物的摄取。 然而,其他证据表明食欲素神经元可能充当「一级」神经元。 在这种能力下,它们是代谢状态的感测器,直接受到瘦素、葡萄糖和生长素释放肽等循环因子的调节。 食欲素神经元可能在神经肽和脂肪抑制讯号的复杂整合过程中呈现一级和二级特性,这些讯号对进食行为(即增加和减少食物摄取)发挥反调节作用。 在进食行为方面,许多报告描述了食欲素-A 对食物摄取的促食欲特性。 例如,脑室内 (icv) 施用食欲素-A 可增加啮齿类动物的食物摄取量。 当给予选择时,对大鼠施用食欲素将选择性地增加首选饮食的摄取量,更具体地说,增加饱和脂肪含量高的饮食的摄取量。 此外,食欲素 1 受体的药理拮抗作用可有效阻断食欲素 A 诱发的食欲亢进和行为饱足感。

调节睡眠/觉醒

大量证据支持内源性食欲素在调节睡眠/觉醒和代谢状态中的作用。 食欲素所有作用的核心是一致的发现,即在施用食欲素后会显示多种压力指标,而当食欲素的产生或作用受到损害时,一些压力指标就会消失。 在理解内源性食欲素系统的重要性方面已经取得了显著的进展,这主要归功于食欲素胜肽或受体妥协的转基因模型的发展。 特别是,orexin-ataxin-3 基因转殖小鼠和大鼠的发展是我们了解这些胜肽对多种行为、内分泌和心血管系统的广泛影响的能力的里程碑。 现在,随着选择性 OX 1 R 拮抗剂和至少一种相对选择性 OX 2 R 激动剂的出现,可以进一步阐明大脑中食欲素作用的位点和机制。 由于胜肽的替代可以恢复基因改造动物的正常睡眠/觉醒模式,因此使用食欲素或食欲素类似物治疗人类发作性睡病/猝倒症有很大希望。 开发这些潜在治疗策略的关键是认识负责食欲素对心血管和神经内分泌功能影响的受体亚型。 显然,与心血管控制和荷尔蒙释放相关的潜在副作用是可能的,如果要测试食欲素对人体的治疗效果,应该对其进行监测。

压力和唤醒/睡眠

食欲素/下视丘分泌素神经元位于外侧下视丘的穹窿周区域,对于维持清醒和行为唤醒是必要的。 食欲素/下视丘分泌素胜肽或受体的缺失或减少会导致发作性睡病并猝倒。 食欲素能神经元广泛投射到前脑,包括大脑皮质、脑干和脊髓,并且像乙醯胆碱基底前脑系统一样,食欲素能神经元投射到基底前脑的皮质下中继。 食欲素/下视丘分泌素调节多种促进觉醒的神经传导物质系统,包括去甲肾上腺素能、组织胺能和血清素能神经元。 食欲素能神经元在清醒时选择性地放电,并在快速动眼睡眠和非快速动眼睡眠期间停止放电活动。 在下视丘中,食欲素/下视丘分泌素的细胞外浓度和食欲素/下视丘分泌素mRNA表现也以昼夜方式变化。

增加饮酒、寻找食物和自发性活动

食欲素,也称为下视丘分泌素,是一种引起食欲的 神经胜肽,参与睡眠-觉醒周期和进食的调节。 两种下视丘分泌素:食欲素 A(一种 28 个胺基酸的胜肽)和食欲素 B(一种 33 个胺基酸的胜肽)在 LH 中合成。 食欲素与两种食欲素受体亚型结合,VMH 和 Arc 中的 OX1-R 以及 PVN 和后脑的 OX2-R。 将食欲素 A 和 B 注射到心室或下视丘可以增加食物摄取量,但不如NPY有效。 食欲素也会增加饮酒、寻找食物和自发性活动。

食欲素系统与 NPY 系统双向连结。 脑室内注射食欲素可增加 NPY 表达,NPY Y1 和 Y5受体拮抗剂可降低注射食欲素的促食欲作用。 GABA 也参与食欲素活化的调节。 GABA 神经元共表达食欲素,且食欲素神经元被 GABA 激动剂活化。

食欲素神经元对葡萄糖敏感,对血糖水平的变化做出快速反应,使其成为触发食物摄取的早期下丘脑因素。 葡萄糖敏感性使食欲素对食物摄取量的变化高度敏感。 食物摄取量的减少会导致 LH 中食欲素浓度增加、食欲素基因表现增加以及食欲素受体表现增加。 与 NPY 一样,食欲素也对瘦素水平的变化敏感。 瘦素抑制食欲素基因表达,因此饱足感或肥胖增加导致的瘦素增加会抑制下视丘的食欲素活性,导致食物摄取量减少。

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