异位性皮肤炎 (AD) (湿疹) 是一种慢性发炎性皮肤病，与异质且经常变化的症状和体征有关。 AD 的症状包括皮肤搔痒和疼痛，睡眠障碍与疲劳，以及心理健康症状。 AD 的皮肤症状包括红斑（发红）、苔藓样变（因长期摩擦而导致的皮肤纹路加重）、鳞屑、渗液或渗液以及痒疹（痒疹）结节。 这些因素共同导致严重的功能障碍，限制了进行日常生活活动的能力，并导致社会心理困扰和耻辱。
然而，AD 的影响似乎不仅仅是「表面的」。 许多患者患有共病感染，自体免疫，呼吸系统，神经精神系统，肌肉骨骼，甚至可能导致心血管疾病。 有些作者想知道 AD 是否是一种全身性疾病，即除了直接的皮肤征兆和症状之外，其全球影响。 这篇综述将总结对与 AD 相关的共病健康障碍的理解的最新进展。
感染
AD 患者发生感染的潜在危险因子有很多，包括表皮脂质表现减少继发的皮肤屏障功能障碍和抓挠造成的机械破坏，抗菌胜肽表现减少，异常的Toll 样受体讯号传导和先天免疫 ，增加殖民化病变和非病变皮肤中的 金黄色葡萄球菌 ，以及使用局部和/或全身免疫抑制药物（例如皮质类固醇、钙调磷酸酶抑制剂等）。 事实上，AD 和皮肤感染之间存在着众所周知的关联，例如皮肤感染。
最近的研究显示 AD 也与皮肤外感染有关。 首先，一项针对 2007-2008 年全国儿童健康调查 (NSCH) 中 91,642 名儿童的研究发现，患有 AD 的儿童复发性耳部感染的比例较高。 随后，一项针对2007 年全国健康访视调查(NHIS) 的9,417 名儿童的研究发现，患有AD 的儿童（无论有或没有特应性疾病）患有流感/肺炎、鼻窦感染、头部或 胸部感冒以及链球菌性咽喉炎的几率明显较高，而只有患有AD 和其他特异性疾病的儿童出现疣的几率较高。 接下来，对2012 年NHIS 的34,613 名成年人进行的一项研究发现，患有AD 的成年人患有流感/肺炎、链球菌性咽喉炎、头部或胸部感冒、鼻窦感染、胃肠炎和水痘 的几率明显较高。 这些基于人群的研究表明，皮肤外感染的风险持续增加。 然而，他们采用的调查可能容易受到错误分类偏差的影响。 也就是说，一些自我报告和/或照护者报告的 AD 受试者实际上可能患有不同的皮肤病。 然而，先前的研究观察到自我报告的 AD 和医生诊断的 AD 之间具有良好的一致性。 此外，我们进行了多中心研究，以验证 NSCH 中使用的问题，并确定该问题对于 AD 的敏感性和特异性分别为 0.70 和 0.96。 值得注意的是，这个问题具有很高的特异性，这意味着那些回答积极的人很可能患有 AD。 因此，我们相信自我和/或照护者报告的 AD 对于流行病学研究来说是足够有效的。 尽管如此，人们可能会担心对相应问题做出负面反应的 AD 患者会被错误分类。
最近，一项针对2002-2012 年全国住院患者研究（包括美国代表性医院队列（n=72,108,077 名成人出院患者））的研究发现，AD 与所检查的38 例严重感染中的32 例 显著相关，包括皮肤、上呼吸道、下呼吸道或肺、心脏、脑、骨骼及胃肠道感染。 影响最大的皮肤感染是疱疹性湿疹、丹毒和蜂窝性组织炎。 皮肤外、多重器官和全身性感染包括脑炎、心内膜炎、感染性关节病变、小肠结肠炎和败血症。 AD 与银屑病以外的大多数感染的几率较高，包括疱疹湿疹、丹毒、蜂窝性组织炎、单纯疱疹和带状疱疹、急性咽炎、支气管炎、心内膜炎和败血症。
值得注意的是，由于检测偏差（即人们在医疗系统中首次诊断后更有可能接受进一步诊断）和纳入患有更严重疾病的患者，医院资料集中更有可能发现合并症。 然而，这些潜在的偏差在基于人群的研究中不太可能出现。 将基于人群的研究和基于医院的验证性研究结合起来，发现患有 AD 的儿童和成人的皮肤外和全身感染率似乎更高。
几个重要问题仍有待解答。 首先，AD 感染（尤其是皮外感染）增加的确切机制是什么？ 透过改善 AD 征兆和症状的长期控制，可以预防此类感染吗？ 此类感染主要是医源性的吗？ 是否有其他有效预防 AD 严重感染的策略？ 未来的基础科学、转化和临床研究目前正在进行中，有望阐明这些重要问题。
睡眠障碍
AD 患者睡眠障碍有许多潜在的危险因素，包括痒-抓循环、睡眠卫生不良、昼夜节律引起的搔痒改变，以及发炎细胞激素对睡眠调节的二次影响。
早期研究表明，儿童时期的睡眠品质严重受损和成人AD，整体睡眠时间减少，觉醒更频繁且延长，整体睡眠效率下降，并且据报告白天功能障碍增加。 体动记录器和红外线影片（睡眠的客观测量）显示，患有AD 的成人和儿童均存在碎片化睡眠，夜间觉醒次数增多、觉醒时间延长、整体睡眠效率较低、抓挠时间增加以及夜间活动不安 。
在儿童 AD 中，睡眠障碍是仅次于搔痒的第二大症状就生活品质 (QOL) 而言，是最麻烦的因素之一。 国际特应性湿疹生活研究进行了一项包括 1,098 名成年人的多中心问卷调查研究，发现患者平均有 8.4 晚睡眠中断并伴有典型的 AD 发作，即每个患者每年约 81 天。 2012 年 NHIS 对 34,613 名成年人进行的一项研究发现，自述患有湿疹的美国成年人中有 25-33% 表示疲劳、白天经常嗜睡和经常失眠。 自我报告患有湿疹的成年人也更有可能报告睡眠时间短或长。 作者发现，湿疹和疲劳、嗜睡和失眠是整体健康状况较差、病假天数和就诊次数的重要预测因素，湿疹与睡眠症状相结合比睡眠症状或湿疹更可能导致更糟糕的结果独自的。 国家健康与营养调查(NHANES) 对5,563 名成年人进行的一项研究发现，患有AD 的美国成年人更常报告睡眠时间短、入睡困难、夜间醒来、清晨醒来以及睡眠期间腿部抽搐 和腿部抽筋。 并且更有可能感到不安，白天过度困倦，感觉睡眠不足。 睡眠障碍可能会对 AD 患者产生非常不利的影响，包括学业和工作表现不佳、健康相关生活品质 (HRQOL) 受损，经济负担相当大，且心理障碍的风险增加、机车事故、工伤。 总之，这些研究表明，睡眠障碍在 AD 患者中非常常见且造成负担，因此需要对其进行干预治疗和预防。
此外，如下文所述，睡眠障碍可能是导致其他合并症健康状况（包括心血管风险和事件）的主要驱动因素。
心血管危险因子和事件
AD患者心脏血管风险过高存在多种潜在危险因素，其中包括慢性睡眠障碍，久坐的体力活动，吸烟率较高和饮酒量，以及一些全身性治疗（例如皮质类固醇和环孢素 A）的副作用。
多项研究发现，临床和美国人群队列中的儿童和成人 AD 与肥胖之间存在关联。 鉴于有大量关于该主题的已发表研究，我们进行了系统性回顾和统合分析，以确定AD 和肥胖之间是否存在一致的关联；30 项研究发现超重和/或肥胖的患者比正常体重的患者 患AD 的几率更高。 这些结果对于儿童和成人以及在北美和亚洲（但不是欧洲）进行的研究都很重要。 这些结果提供了最高水准的证据来支持 AD、超重和肥胖之间的关联。
睡眠障碍本身与心血管疾病和/或死亡风险增加有关。 一项针对 13 项前瞻性研究（包括 122,501 名受试者）进行的统合分析发现，难以开始或维持睡眠或存在不安、睡眠不安的情况与心血管疾病或死亡的风险增加 45% 相关。 另一项针对141 份报告（包括3,582,016 名受试者）的统合分析发现，睡眠时间短（每晚<7 小时）和长睡眠时间（每晚≥9 小时）均与全因死亡率和心 血管事件增加相关。 合乎逻辑的是，AD 中的睡眠障碍在心血管风险过高的发展中发挥着重要作用。
在一项关于 AD 与心血管风险关联的开创性研究中，分析了 2010 年和 2012 年 NHIS 中 27,157 名和 34,525 名 18-85 岁成年人的数据。 发现患有湿疹的成年人，开始吸烟的几率较高且年龄较早，饮用酒精饮料的几率较高，每日剧烈体力活动的几率较低，过去一周剧烈体力活动的频率较低，且II /III 级肥胖、高血压、糖尿病前期、糖尿病及高胆固醇的盛行率。 此外，自我报告的湿疹和睡眠障碍之间存在相当大的相关性，湿疹与疲劳、白天嗜睡或失眠有关，与单独的湿疹相比，与肥胖、高血压、糖尿病前期、糖尿病和胆固醇 水平升高的可能性更大。 这些结果在两个队列中都非常具有启发性和可重复性，但 AD 和心血管危险因子是自我报告的，可能导致错误分类。
然后试图确定 AD 与儿童高血压之间的关联。 对 132 名患有活动性中度至重度 AD 的美国儿童和青少年以及 143 名健康对照者进行了一项基于儿科皮肤病实践的多中心病例对照研究。 发现中重度 AD 与中心性肥胖相关，根据体重指数 (BMI) 升高、腰围≥85%、腰围与身高之比≥0.5 来判断。 AD 也与年龄、性别和身高百分位数较高的收缩压和舒张压有关。 整体而言，AD，特别是严重/非常严重的 AD，与收缩压≥90% 的较高几率有关。 一个有趣的观察结果是，健康对照组的收缩压和舒张压升高与肥胖有关，但 AD 患者则不然。 这表明 AD 中发生的血压升高可能与肥胖无关。 同样有趣的是，AD 在西班牙裔/拉丁裔和亚洲患者中与较高的收缩压尤其相关，这表明这些关联中可能存在种族/民族差异。 在解释这些种族/族裔群体代表性不足的队列研究时，这是一个重要的考虑因素。
然后试图确定 AD 与吸烟之间的关联在科学文献中是否一致。 为此进行了系统性回顾和统合分析（n=86 观察性研究），发现 AD 与主动吸烟和被动吸烟的较高几率相关，但与母亲在怀孕期间吸烟无关。 总之，这些结果提供了最高水准的证据，证明 AD 与主动和被动接触香烟烟雾有关。
接下来试着确认 AD 与体力活动减少之间的关联。 首先对文献进行了系统性回顾，以确定 AD 是否始终与体力活动减少相关。 不幸的是，发现进行的研究很少，研究设计、方法严谨性和结果各不相同。 很明显，该领域需要进行更多研究。
因此研究了儿童 AD（以及气喘和花粉症）与体力活动之间的关联。 分析了两项横断面研究的数据，其中包括参加2003-2004 年和2007-2008 年NSCH 的133,107 名6-17 岁儿童，发现护理人员报告的湿疹，特别是严重湿疹，与剧烈体力 活动的几率降低有关。 中度和重度湿疹以及与睡眠障碍（仅 0-3 晚睡眠充足）相关的湿疹与过去一年参与运动的几率下降有关。 严重湿疹和与睡眠障碍（仅 0-3 晚充足睡眠）相关的湿疹也与每天 5 小时或以上萤幕时间（电视和电玩）的几率增加有关。 这项研究的限制之一是身体活动是使用护理人员报告来评估的，这可能不准确。 下一项研究分析了 2005-2006 年 NHANES 中 3,252 名 18-85 岁成年人的数据，日常身体活动是使用体动记录仪（或加速度测量法）客观测量的。 发现 AD 与显著较低的平均每日活动总数和较少的中度至剧烈体力活动有关，但与久坐时间或轻度体力活动无关。 总之，这些数据表明，AD 与美国儿童和成人剧烈体力活动减少和/或久坐活动增加有关。
最后，鉴于观察到心血管危险因子的增加，试图确定 AD 是否与心血管疾病和事件发生率增加有关 本身。 分析了来自三个美国人口队列的数据：2005-2006 年 NHANES (n=4,970) 以及 2010 年 (n=27,157) 和 2012 年 (n=34,525) NHIS。 在NHANES 中，过去一年的弯曲湿疹（使用国际气喘和儿童过敏研究对AD 的定义）与冠状动脉疾病、心脏病和充血性心脏衰竭的几率显著升高相关，但与中风无关，而在 NHIS 2010 和2012 年，自我报告的1 年湿疹病史与冠心病、心绞痛、心脏病、其他心脏病、中风和外周血管疾病的几率显著升高有关。 这些关联在控制气喘和花粉热或体重指数、吸烟史、过去一年饮酒情况以及过去 30 天内剧烈活动作为协变量的多变量模型中仍然显著。 虽然这些结果在三个队列中是可重复的，但 AD 和心血管危险因子是自我报告的，可能导致错误分类。
随后对患有AD (n=31)、银屑病(n=58) 和回顾性匹配对照(n=33) 的成人进行的研究发现，使用心脏电脑断层扫描血管造影(CCTA ) 18 -与正常人和干癣患者相比，AD 成人的冠状动脉树节段模型和轻度单支血管疾病。 然而，与 AD 患者相比，银屑病患者有更多的冠状动脉狭窄和三支血管或左主动脉疾病。 这些结果表明，透过客观评估，心血管风险会增加。
随后，在一项大型台湾族群研究中，AD 被通报为缺血性中风的独立危险因子。 同样，使用丹麦国家患者登记系统发现，患有严重 AD 的患者患心血管疾病的风险增加。 然而，在控制社会经济状况、吸烟、共病和药物使用的多变量模型中，这种关联并不仍然显著，这表明观察到的心血管风险差异与生活方式因素有关，而不是与AD 相关 的炎症有关。 在最近一项针对美国女护士的研究中，非致命性中风与 曾经控制年龄的模型中是否有 AD 病史。 然而，在控制高血压、高胆固醇血症和糖尿病后，中风不再显著。 这表明这些心血管危险因子可能是 AD 中风增加的原因，并且可能是因果模型的一部分。 相较之下，AD 与非致命性心肌梗塞无关。 然而，这项研究有几个主要局限性，包括缺乏对目前与既往AD 病史的评估、缺乏对AD 严重程度的评估，以及缺乏对美国人群的普遍适用性，因为它是基于一组女性护理师 。 正确解释这些研究需要两个要点。 首先，AD 似乎透过多种心血管危险因子间接增加心血管疾病和事件的风险。 也就是说，AD与肥胖、高血压、高胆固醇、糖尿病、吸烟等的几率或风险增加有关。 这些都是心脏病的明确原因，似乎是AD与心血管疾病之间关联的因果途径。 因此，丹麦的上述研究与护理师健康研究在控制心血管危险因子的多变量模型中显示显著相关性丧失，需要谨慎解释。 即使在这些研究中，AD 患者罹患心血管疾病和/或事件的风险也较高。 然而，该风险是由心血管危险因子介导的。 总的来说，大多数研究都支持 AD 与心血管风险增加之间至少存在间接甚至可能直接的关联。
分析了 2002 年至 2012 年全国住院患者样本的数据，其中包括美国所有住院患者中具有代表性的 20% 样本（n=72,108,077 名成人）。 发现 AD 与心血管风险和疾病的几率显著增加有关，类似于在牛皮癣、汗腺炎、天疱疮和类天疱疮中观察到的情况。 特别是，AD与高血压、肥胖、充血性心脏衰竭、周边血管疾病、周边和血管动脉粥状硬化、肺循环障碍、脑血管疾病的迟发效应和其他脑血管疾病的发生率增加有关。 这项研究证实了医生诊断的 AD 与心血管/脑血管疾病之间的关联。 然而，考虑到这是一个医院队列，纳入的患者很可能患有更严重的 AD。
总之，上述研究的结果显示 AD 与心血管风险增加有关。 这种关联可能是多因素的，其中包括慢性睡眠障碍、体力活动减少以及吸烟和饮酒增加等。 尽管越来越多的证据支持AD 与心血管疾病之间的关联，但仍有许多重要问题存在。 AD 患者的心血管风险过高是否可以改变？ 也就是说，是否可以实施一种或多种干预措施来降低 AD 患者的心血管风险？ 优化控制 AD 征兆和症状能否降低 AD 患者心血管疾病的风险？ 未来的研究需要回答这些问题并有可能改善 AD 患者的整体健康结果。 这是一个令人兴奋且快速发展的研究领域。
其他注意事项
值得注意的是，对于某些结果而言，AD 与心血管及其他合并症之间的关联效应大小适中（优势或风险比≤2）。 也就是说，只有一小部分 AD 患者实际上可能会出现这些合并症。 此外，重要的是要考虑到非常大的资料集（例如上述研究中使用的资料集）即使具有适度的效应大小，也无法检测到显著的关联。 因此，不同的关联必须能够在多个队列、研究设计和方法中重现。 值得注意的是，大多数上述关联已在多个队列或研究中重现。 然而，仍存在的关键问题是如何识别或预测那些具有较高各种合并症风险的患者亚群。
结论
AD 与许多共病健康状况相关，包括皮肤外、多重器官和全身感染以及心血管疾病。 总之，这些都显示 AD 确实是一种全身性疾病。 这些共病的根源可能是多因素的，具有皮肤屏障破坏、免疫失调、严重症状负担和医源性并发症的综合影响。 许多这些合并症与 AD 的严重程度和疾病控制不充分直接相关。 因此，许多这些合并症可能具有临床相关性，可以透过优化 AD 控制来预防或减轻。 另一方面，其中一些合并症可能是无法避免的。 尽管如此，它们仍然可能对 AD 患者的健康构成重大危害，因此需要加强监测、早期发现和管理。 仍需要大量研究来更好地加深我们对 AD 与其许多共存健康状况之间关系的理解。 最后，确定可能预防或减轻 AD 患者感染和心血管风险增加的治疗和/或其他策略至关重要。
