什麼是莫達非尼?
莫達非尼最初由法國神經科學家 Michel Jouvet和 Lafon Laboratories於 20 世紀 70 年代開發，自 1994 年以來一直在法國開處方，並於 1998 年在美國獲準用於醫療用途。其法律地位因司法管轄區而異；在美國，它被歸類為附表 IV 管制物質，而在英國，它只是處方藥。在某些國家，不實行任何管制。它可作為非專利藥物使用。2020年，莫達非尼是美國第302位最常使用處方藥物，處方數量略多於1,000,000張。
品牌名稱
莫達非尼在不同國家的法律地位
澳洲
加拿大
中國
摩爾多瓦
日本
羅馬尼亞
俄羅斯
瑞典
美國
一個人可以合法地將莫達非尼從外國親自帶入美國，前提是他或她有處方，並且該藥物已在過境點正確申報。美國居民僅限 50 個劑量單位。根據美國《純食品和藥品法案》，製藥公司不得將其藥品用於標籤外用途（治療 FDA 正式批准的疾病以外的疾病）；Cephalon 於 2002 年受到 FDA 的譴責，因為其宣傳資料被發現「虛假、缺乏公平平衡或具有其他誤導性」。Cephalon 承認犯有刑事違法行為，並支付了多項罰款，其中包括2008 年向美國政府罰款5000 萬美元和4.25 億美元。
其他國家
在芬蘭，丹麥，莫達非尼是處方藥，但未被列為管制藥物。
墨西哥將其列為受管制物質。無需處方即可在藥局購買。
英國（未列入《藥物濫用法》，因此持有並不違法，但需要處方）
作用機制
此外，莫達非尼被認為可以增加下視丘食慾素和組織胺神經傳導物質路徑中的訊號傳導，且動物研究也顯示其具有谷氨酸能作用。莫達非尼的一個潛在優勢是其引起與傳統精神興奮劑（例如可卡因、安非他明）相關的欣快效應的可能性非常低。這歸因於其與多巴胺轉運蛋白在分子層面的相互作用存在差異。在對健康受試者的多項實驗室研究中，莫達非尼也被證明可以減少古柯鹼的欣快作用。
藥物動力學
代謝：莫達非尼經由多種途徑（包括 CYP3A4）進行肝臟代謝。80%的劑量以代謝物的形式在尿液中回收。
消除：健康受試者中單一劑量的消除半衰期約為 15 小時。已知嚴重的腎臟和/或肝損傷會導致穩態藥物濃度顯著增加。對於嚴重肝功能不全的患者，建議減少劑量。
如何使用莫達非尼
對於發作性睡病，請按照醫生的指示，在有或沒有食物的情況下口服這種藥物，通常每天早上一次。或者，如果您的醫生指示您，莫達非尼的每日總劑量可能分為早晨劑量和中午劑量。
對於阻塞性睡眠呼吸中止症，請按照醫生的指示，無論是否與食物一起口服這種藥物，通常每天早上一次。繼續您的其他治療（例如CPAP機、口腔裝置），除非您的醫生告訴您停止。
如果您正在使用莫達非尼治療輪班工作睡眠障礙，請按照醫生的指示，無論是否與食物一起口服，通常每天一次，在開始輪班前 1 小時服用。
劑量取決於您的醫療狀況和對治療的反應。定期服用這種藥物以獲得最大益處。
如果您突然停止使用這種藥物，您可能會出現戒斷症狀（如發抖、出汗、發冷、噁心、嘔吐、神智不清）。為了防止戒斷，您的醫生可能會緩慢降低您的劑量。如果您長期或高劑量使用莫達非尼，戒斷的可能性更大。如果您需要戒斷，請立即告訴您的醫生或藥劑師。
當長時間使用這種藥物時，它可能不會發揮作用。如果這種藥物不再有效，請諮詢您的醫生。
雖然它對許多人有幫助，但這種藥物有時可能會導致成癮。如果您患有物質使用疾患（例如過度使用藥物/酒精或成癮），這種風險可能會更高。嚴格按照處方服用這種藥物，以降低成癮的風險。請諮詢您的醫師或藥師以了解更多詳情。
如果您的病情沒有改善或惡化，請告訴您的醫師。
副作用
可能會出現頭痛、噁心、緊張、頭暈或睡眠困難。如果這些影響持續或變得更糟，請立即告訴您的醫生或藥劑師。
請記住，開立這種藥物是因為您的醫生判斷對您的益處大於副作用的風險。許多使用這種藥物的人並沒有出現嚴重的副作用。
如果您有任何嚴重的副作用，請立即告訴您的醫生，包括：心跳加快/劇烈/不規則、精神/情緒變化（例如煩躁、混亂、抑鬱、幻覺、罕見的自殺念頭）。
如果您有任何非常嚴重的副作用，請立即尋求醫療協助，包括：胸痛。
對這種藥物的非常嚴重的過敏反應很少見。但是，如果您發現任何嚴重過敏反應的症狀，包括：發燒、淋巴結腫大、皮疹、搔癢/腫脹（尤其是臉部/舌頭/喉嚨）、嚴重頭暈、呼吸困難，請立即尋求醫療協助。
這不是可能的副作用的完整清單。如果您發現上面未列出的其他影響，請聯絡您的醫生或藥劑師。
預防措施
在服用莫達非尼之前，請告訴您的醫生或藥劑師您是否對其過敏；或阿莫達非尼；或如果您有任何其他過敏症。本產品可能含有非活性成分，可能導致過敏反應或其他問題。請諮詢您的藥劑師以了解更多詳情。
在使用這種藥物之前，請告訴您的醫生或藥劑師您的病史，尤其是：心臟問題（例如心臟擴大、二尖瓣問題、胸痛、心臟病發作、心律不整）、服用安非他明等興奮劑藥物（包括胸痛、心律不整）、高血壓、肝臟問題、精神/情緒障礙（如憂鬱、躁狂、精神病）、物質使用疾患的個人或家族史（如藥物/酒精過度使用或成癮）。
睡眠障礙可能會降低您的快速反應能力。儘管莫達非尼有助於讓您保持清醒，但您可能仍然無法安全地做需要快速反應的事情（例如駕駛）。這種藥物也可能會讓你頭暈。在能夠安全完成之前，請勿駕駛、使用機械或做任何需要保持警惕的事情。避免飲酒。
在進行手術之前，請告訴您的醫生或牙醫您使用的所有產品（包括處方藥、非處方藥和草藥產品）。
如果您已懷孕或計劃懷孕，請告訴您的醫生。使用莫達非尼時不應懷孕。莫達非尼可能會傷害未出生的嬰兒。詢問在使用這種藥物期間以及最後一次服藥後 2 個月內是否有可靠的非荷爾蒙避孕方式。如果您懷孕了，請立即與您的醫生討論這種藥物的風險和益處。
目前尚不清楚這種藥物是否會進入母乳。哺乳前請先諮詢您的醫生。
互動
藥物交互作用可能會改變藥物的作用或增加嚴重副作用的風險。本文件不包含所有可能的藥物交互作用。保留您使用的所有產品的清單（包括處方藥/非處方藥和草藥產品），並與您的醫生和藥劑師分享。未經醫生批准，請勿開始、停止服用任何藥物或改變其劑量。
一些可能與此藥物相互作用的產品包括：街頭毒品（例如甲基安非他命、MDMA/「搖頭丸」）。
這種藥物可能會降低荷爾蒙避孕藥（如藥丸、貼片或避孕環）的效力。這可能會導致懷孕。與您的醫生或藥劑師討論在使用這種藥物期間以及停止這種藥物後 1 個月內是否應該使用其他可靠的避孕方法。如果您出現任何新的點狀出血或突破性出血，也要告訴您的醫生，因為這些可能表示您的避孕措施效果不佳。
多種藥物間相互作用
莫達非尼是肝臟 CYP3A4 的受質、CYP3A4 的中度誘導劑和 CYP2C19 的弱抑制劑。莫達非尼可能會降低其他藥物的血清濃度至臨床顯著程度，包括：
- 抗肝炎病毒組合產品
- 抗愛滋病毒組合產品
- 克拉黴素
- 氯氮平
- 環孢素
- 雌激素衍生物：對於使用複方口服避孕藥 (OCP) 的患者，製造商建議患者在莫達非尼治療期間和完成後一個月內使用替代避孕方法，代替 OCP 或在 OCP 的基礎上使用。
- Guanfacine
- 魯拉西酮
- 尼莫地平
- 鴉片類藥物（如可待因、芬太尼、氫可酮）
- 雷諾嗪
- 唑吡坦
在有誘導 CYP3A4 的藥物的情況下，莫達非尼的血清濃度可能會降低至臨床顯著程度。這些藥物包括利福平、苯妥英、聖約翰草和依非韋倫。相反，在存在抑制 CYP3A4 的藥物的情況下，莫達非尼的血清濃度可能會增加至臨床顯著程度。這些藥物包括唑類抗真菌藥物（酮康唑、伊曲康唑）、利托那韋和克拉黴素。
有些產品含有可能提高心率或血壓的成分。告訴您的藥劑師您正在使用哪些產品，並詢問如何安全使用它們（特別是咳嗽和感冒產品或減肥輔助品）。
咖啡因會增加這種藥物的副作用。避免飲用大量含有咖啡因的飲料（咖啡、茶、可樂）、吃大量巧克力或服用含有咖啡因的非處方產品。
莫達非尼與阿莫達非尼非常相似。使用莫達非尼時請勿服用含有阿莫達非尼的藥物。
劑量
莫達非尼僅以 100 毫克和 200 毫克口服片劑的形式提供；常用劑量為200毫克，每天早上口服一次。
過量
莫達非尼過量/毒性的病例報告很少見。莫達非尼過量的臨床表現相對輕微，但可能包括高血壓、心搏過速、激動和/或精神病。最常被報告的臨床反應是心跳過速、失眠、煩躁、頭暈和焦慮。大約 20% 的藥物過量病例需要醫療治療。儘管偶爾需要使用苯二氮平類藥物來增強症狀，但支持性治療通常會對症狀產生反應。其他治療包括苯海拉明、β受體阻斷劑、氟哌啶醇、靜脈補液、硝酸甘油、腎上腺素、苯托品和異丙嗪。
由於莫達非尼缺乏欣快作用，因此它不被認為是經典的精神興奮劑，而是被歸類為eugereroic（促進覺醒的藥物）。
不要與他人分享這種藥物。分享它是違法的。
當您服用這種藥物時，可能會進行實驗室和/或醫學測試（例如血壓、心率）。保留所有醫療和實驗室預約。請諮詢你的醫生以了解更多詳情。
遵循良好的睡眠習慣（例如在黑暗/安靜的房間裡睡覺，睡前避免攝取咖啡因），如果您患有輪班工作睡眠障礙，這有助於改善您的睡眠。
漏服劑量
濫用
貯存
除非另有指示，否則請勿將藥物沖入馬桶或倒入下水道。當本產品過期或不再需要時，請妥善丟棄。請諮詢您的藥劑師或當地的廢棄物處理公司。
歷史與發展
莫達非尼最初是由神經生理學教授Michel Jouvet和 Lafon Laboratories在法國開發的。莫達非尼是 1970 年代發明的一系列二苯甲基亞磺酰化合物之一，其中包括1986 年在法國首次作為治療發作性睡病的實驗性治療藥物adrafinil 。 莫達非尼是adrafinil 的主要代謝物，缺乏極性-OH 基團。
在海灣戰爭期間，莫達非尼被裝備給法國空軍、外籍兵團和海軍陸戰隊步兵。它比其母體藥物adrafinil更有效，1989 年被法國國防部認為具有戰鬥價值，隨後由其軍官以Virgyl的名義向人員使用，以提高作戰速度，進行軍事行動或活動的目的是提高部隊的整體績效和效率。該評估是在莫達非尼作為藥物引入之前進行的，並且相關人員並未被告知該產品的性質。後來的研究並未證實莫達非尼在不涉及睡眠剝奪的軍事環境中的益處。
從那時起，包括美國、英國、印度和法國在內的多個國家的武裝部隊都表示有興趣將莫達非尼作為安非他明的替代品，這種藥物傳統上用於戰鬥情況或部隊面臨睡眠不足的長期任務。
在美國軍方，莫達非尼已被批准用於某些空軍任務，並且正在研究其其他軍事用途。截至2012年11月，莫達非尼是唯一被空軍批准作為疲勞管理「去藥丸」的藥物。莫達非尼可以讓宇航員在疲勞時優化表現，並有助於解決晝夜節律紊亂和宇航員睡眠品質下降的問題。
專利保護與訴訟
美國專利 4,927,855於 1990 年 5 月 22 日授予 Laboratoire L. Lafon，涉及化合物莫達非尼。在獲得 1066 天的臨時延期和6 個月的兒科獨佔權後，該專利於 2010 年 10 月 22 日到期。
1994 年 10 月 6 日，Cephalon 申請了一項附加專利，涵蓋了規定尺寸顆粒形式的莫達非尼。該專利（美國專利 5,618,845）於 1997 年 4 月 8 日頒發。它於 2002 年重新頒發為 RE 37,516，該專利放棄了 5618845 專利。該專利具有兒科獨家專利權，於 2015 年 4 月 6 日到期。
自 1994 年以來，它在法國以 Modiodal 的名稱上市，自 1998 年以來在美國以 Provigil 的名稱上市。
1998 年，莫達非尼被美國食品和藥物管理局批准用於治療發作性睡病，並於 2003 年批准用於治療輪班工作睡眠障礙和阻塞性睡眠呼吸中止/低通氣，儘管咖啡因和安非他明被證明可以治療在史丹佛嗜睡測試分數上比莫達非尼更能促進清醒。
2002 年 12 月 24 日，由於預計獨家行銷權即將到期，仿製藥製造商Mylan、Teva、Barr和Ranbaxy向FDA申請銷售莫達非尼的仿製藥。在Cephalon 基於 RE 37,516 專利的早期反對後，至少一項撤回了其申請。關於顆粒尺寸專利是否足以防止仿製藥的製造存在不確定性：包括是否可以修改或製造莫達非尼以避免新Cephalon 專利中指定的粒度，以及為顆粒尺寸申請專利是否無效，因為適當尺寸的顆粒是對於本領域技術人員來說可能是顯而易見的。然而，根據美國專利法，專利有權獲得合法的有效性推定，這意味著為了使專利無效，需要的不僅僅是此類相關問題。
莫達非尼於 2002 年 12 月在英國獲準使用。莫達非尼由Cephalon在美國銷售，Cephalon 最初從 Lafon 租賃了權利，但最終於 2001 年收購了該公司。
Cephalon 於 2007 年開始在美國銷售阿莫達非尼（莫達非尼的( R )-對映體）。經過曠日持久的專利訴訟和談判，莫達非尼的仿製藥於2012 年在美國上市。
2011年10月31日，美國重新頒發專利號RE 37,516被宣告無效且不可執行。賓州東區地方法院裁定 RE 37,516 無效，因為它： (1) 在申請日期之前一年以上就已出售，違反了 35 USC 第 102(b) 條；（2）實際上是別人發明的（法國Laboratoire L. Lafon公司）；(3) 根據 35 USC 第 103(a) 條，本發明在做出時對於本領域普通技術人員來說是顯而易見的；(4) 未滿足 35 USC 第 112 條的書面描述要求。由於 Cephalon 在專利申請期間的不公正行為，該專利也被認定為不可執行。
Cephalon於 2005 年至 2006 年間與四家主要仿製藥製造商Teva、Barr Pharmaceuticals、Ranbaxy Laboratories和Watson Pharmaceuticals達成協議，將這些公司在美國銷售仿製藥莫達非尼的時間推遲到2012 年4 月，以換取預付款和特許權使用費。這些協議引起的訴訟仍懸而未決，包括 2008 年 4 月提起的聯邦貿易委員會訴訟。
儘管 Cephalon 在加拿大的行銷合作夥伴Shire Pharmaceuticals提起訴訟，但Apotex在加拿大獲得了監管部門的批准。Cephalon 在美國起訴 Apotex，阻止其發布仿製藥阿莫達非尼 (Nuvigil)。Cephalon 於 2011 年嘗試與 Teva 合併，並在多項條件下得到了 FTC 的批准，其中包括向另一家公司授予美國通用權利；最終，Par Pharmaceutical獲得了美國莫達非尼以及其他一些權利。
在英國，Mylan Inc.於 2010 年 1 月獲得監管部門批准，可以銷售Orchid生產的仿製藥莫達非尼；Cephalon 提起訴訟以阻止銷售，但在專利審判中敗訴。